使用尼达尼布改善青光眼手术成功情况的组合物和方法技术

本申请公开了使用尼达尼布改善青光眼过滤手术成功率的组合物和方法。尼达尼布可以在局部或植入眼用制剂中单独使用或与抗代谢药物联用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用尼达尼布改善青光眼手术成功情况的组合物和方法优先权的主张本申请主张2016年06月02日提出的美国临时专利申请序列号62/344,878和2016年06月02日提出的美国临时专利申请序列号62/344,870的权益，其每一个的全部内容均通过引用并入本申请。
本公开内容涉及包含尼达尼布的眼用组合物以及使用其改善青光眼手术成功率的方法。
技术介绍
青光眼指通常由眼压异常升高引起的一系列损伤视神经的眼部病况。降低青光眼眼压的一种方法是通过手术在眼中形成排水口。将这种手术类型称为青光眼过滤手术(例如，小梁切除术)。在青光眼手术中，将眼引流角中的一块组织切除，形成开口。这个新的开口形成一个排水口，使得液体从眼中排出。由于流体现在能够相对容易地通过新的开口排入结膜下方的储库(泡体)中，因而使得眼压降低。随后流体被机体吸收。作为青光眼过滤手术的结果，可能在手术部位出现瘢痕和纤维化。瘢痕和纤维化通常导致滤过逐渐减少以及失去对眼内压的控制。过度纤维化是导致瘢痕形成和青光眼过滤手术失败的关键因素。目前用于减少失败的治疗方法仍然是不足的和需要改进的。
技术实现思路
在某些方面中，本公开内容提供了一种通过向需要此类治疗的对象的眼部施用尼达尼布用于改善青光眼手术(例如，青光眼过滤手术)成功率的方法。一个方面的特征在于提供了一种与在对象中进行的青光眼过滤手术相关的辅助治疗方法，所述方法包括向需要其的对象施用治疗有效量的含有尼达尼布或其药学上可接受的盐的组合物。所述方法改善了青光眼手术的成功率。青光眼手术包括例如经典的小梁切除术方法或者选自下组的方法：小梁消融术、前房角镜检查辅助经腔小梁切开术、准分子激光小梁造口术和内窥镜睫状体光凝术。所进行的青光眼手术还可以是植入眼过滤装置，其中所述眼过滤装置是眼支架。例如，眼过滤装置可以选自下组：iStent、Hydrus和CyPass微型支架。在本申请公开方法的一些方面中，向对象施用的尼达尼布的量在手术后至少10天、至少90天、至少365天、至少750天或至少3650天有效延长较低IOP的持续时间、提高绝对成功率或合格成功率；或者所施用的尼达尼布的量有效延长泡体存活。在一些方面中，尼达尼布组合物以局部眼用制剂(例如，局部滴眼液)或植入物形式施用。在一些实例中，尼达尼布是向患眼局部施用的局部眼用制剂。在某些方面中，制剂中尼达尼布的浓度以重量计或以体积计是组合物总量的0.001％至10％。在某些方面中，局部眼用制剂是溶液、混悬液或乳液。在另一个方面中，尼达尼布是注射至患眼的植入物或半固体持续释放制剂。在某些方面中，在植入物中尼达尼布的量从1μg至100mg。在某些方面中，所公开的方法通过将尼达尼布与抗代谢药联用实施。抗代谢药可以是但不限于丝裂霉素C、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-氮尿嘧啶、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯和硫噻吩。在另一个方面中，所公开的方法通过减少手术部位的异常血管分布和纤维化减少青光眼手术中的瘢痕形成。在某些方面中，所公开的方法在手术之前、与手术结合或在手术之后进行以减少青光眼手术的失败。因此，在一些方面中，所施用的尼达尼布的量有效减少手术部位的瘢痕形成；在一些方面中，所施用的尼达尼布的量在手术后至少10天、至少90天、至少365天、至少750天或至少3650天有效延长较低IOP的持续时间。在一些方面中，所施用的尼达尼布的量有效延长泡体存活。如在本申请中所使用的，术语“一个或多个”包括至少一个，更适宜地1个、2个、3个、4个、5个、10个、20个、50个、100个、500个等“一个或多个”所指的项目。术语“对象”指动物或人，或者来自动物或人的一种或多种细胞。优选地，对象是人。对象还可以包括非人灵长类动物。可以将人类对象称为患者。除非另有定义，否则本申请中所使用的所有技术和科学术语均具有与本专利技术所属
普通技术人员的通常理解具有相同含义。本申请描述了用于本专利技术的方法和材料；亦可使用本领域公知的其他适宜的方法和材料。材料、方法和实施例仅是说明性的并且并非旨在进行限制。本申请提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目及其他参考文献的全部内容通过引用并入。在出现冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。本专利技术的其他特征及优点从下述详细说明和附图以及从权利要求中将显而易见。附图说明图1是显示减少过量瘢痕形成和改善青光眼手术成功率的示例性机制的流程图。图2是显示在家兔模型中青光眼过滤手术后泡体存活的图。图3是显示在家兔模型中青光眼过滤手术后眼压(IOP)的图。图4是显示根据本申请公开的方法在临床研究中青光眼过滤手术绝对成功率的图。具体实施方式青光眼是一系列以视网膜神经节细胞(“RGC”)死亡、特定视野丧失和视神经萎缩为特征的疾病。青光眼是在世界范围内导致失明的原因。有效降低眼压(“IOP”)的各种治疗选择可用于控制以及可能延缓疾病进展。治疗选择包括例如药物治疗(即，IOP降低药)、激光眼科手术和/或常规手术方法，如青光眼过滤手术(或者也称为过滤手术或小梁切除术)。尽管在发达国家广泛使用局部IOP降低药，但是青光眼手术仍在世界其他地区广泛使用(特别是针对闭角型青光眼)。青光眼手术具有随着时间的推移成本较低的优点，并且不存在与需要每日多次应用局部滴眼液相关的依从性问题。传统青光眼过滤手术和小梁切除术具有较高失败率(Schlunck等，ExpEyeRes.2016；142:76-82)以及植入眼过滤装置(例如，青光眼过滤装置)的方法也存在长期失效的问题(Amoozgar等，CurrOpinOphthalmol.2016；27(2):164-9)。失败的原因是术后伤口过度愈合，随后出现阻碍引流的纤维化的瘢痕形成。手术对组织的损伤通常会诱导促炎性核促纤维化因子，其导致异常细胞外基质改变和纤维化。由这些因子诱导的肌成纤维细胞过度增殖随后引起过度的纤维化和瘢痕形成。已在青光眼手术过程中或手术后施用抗代谢药丝裂霉素C(MMC)作为抗瘢痕剂。在随访过程中还使用主要通过局部注射的另一种抗代谢药5-氟尿嘧啶(5-FU)(Schlunck等，ExpEyeRes.2016；142:76-82)。这些抗代谢药通过阻断成纤维细胞的快速增殖发挥作用。其活性不是选择性的且已知会引起副作用。例如，抗细胞分裂活性有时会导致术后的泡体渗漏。更好的青光眼术后管理仍是一个尚未满足的医疗需求。由于导致青光眼手术后瘢痕形成的因素很多，单独靶向任何单一通路可能不足以改善手术的成功情况。本公开内容通过向眼部施用具有下述关键属性的组合物改善青光眼手术的成功情况：1)组合物将同时抑制下文公开的若干重要的病理途径；2)组合物利用小分子药物而不是抗体药物实现向靶组织更有效的药物递送；3)组合物是滴眼液或植入物形式的局部制剂，以便向手术部位方便地和一致地进行药物递送；以及4)组合物含有尼达尼布，可以将其与抗代谢药联用以实现在改善青光眼过滤手术的成功情况方面的相加或协同作用。本公开内容提供了一种在手术之前、手术过程中或手术之后使用含有尼达尼布的局部制剂(例如，局部滴眼液、植入物)的方法。尼达尼布满足抑制血管内皮生长因子(“VEGF”)受体(“VEGFR”)1-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-α和-β以及成纤维细本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于改善青光眼过滤手术成功率的方法，所述方法包括向需要其的对象的眼部施用治疗有效量的尼达尼布或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.02 US 62/344,870;2016.06.02 US 62/344,8781.一种用于改善青光眼过滤手术成功率的方法，所述方法包括向需要其的对象的眼部施用治疗有效量的尼达尼布或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中尼达尼布以局部滴眼液或植入物形式施用。3.根据权利要求1所述的方法，其中所施用的尼达尼布的量有效减少手术部位的瘢痕形成。4.根据权利要求1所述的方法，其中所施用的尼达尼布的量在手术后有效延长较低IOP的持续时间、提高绝对成功率或合格成功率达至少10天、至少90天、至少365天、至少750天或至少3650天；或者所施用的尼达尼布的量有效延长泡体(bleb)存活。5.根据权利要求1所述的方法，其中尼达尼布以注射至患眼的半固体或固体持续释放植入物形式施用。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述局部眼用制剂是溶液、混悬液、乳膏、软膏、凝胶、凝胶形成液体、含有脂质体或胶束的混悬液、喷雾制剂或乳液。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗在手术之前，在手术期间或在手术之后进行。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述青光眼过滤手术使用经典的小梁切除术或选自下组的方法进行：小梁消融术(Trabectome)、前房角镜检查辅助经腔小梁切开术(Gonioscopy-assistedtransluminaltrabeculotomy)、准分子激光小梁造口术(Excimerlasertrabeculostomy)和内窥镜睫状体光凝术(Endoscopiccyclophotocoagulation)。9.根据权利要求1所述的方法，其中所进行的青光眼手术是为了植入眼过滤装置(ocularfiltrationdevice)。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述眼过滤装置是眼支架。11.根据权利要求9所述的方法，其中所述眼过滤装置选自下组：iStent、Hydrus和CyPass微型支架。12.根据权利要求1所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：J倪，R杨，
申请(专利权)人：拨云生物医药科技广州有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44