一种用于抗炎的COX/LOX抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种用于抗炎的COX/LOX抑制剂及其制备方法和应用。本发明专利技术所述一所述抑制剂为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，该新型用于抗炎的COX/LOX抑制剂在二甲苯导致的耳肿胀试验中，能够明显地减少给药组小鼠的耳肿胀程度，说明本发明专利技术的化合物具有抗炎作用，且其作用与阿司匹林相当；另外，药理试验表明本发明专利技术的化合物对胃肠道刺激小。另一方面，本发明专利技术新型用于抗炎的COX/LOX抑制剂的制备方法简单易操作，能够有效地降低生产成本来实现工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种用于抗炎的COX/LOX抑制剂及其制备方法和应用
本专利
属于药物领域，具体涉及一种用于抗炎的COX/LOX抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类广泛用于抗炎、解热、镇痛的药物，临床上常用于治疗骨关节(OA)、肌肉和软组织的炎症。传统的NSAIDs如阿司匹林、布洛芬及双氯芬酸都是非选择型COX抑制剂；然而传统的NSAIDs选择性差，长期服用出现了一些副作用如肠道毒副作用和肾毒性，限制了其在临床上的广泛运用。因此研制出能降低传统NSAIDs副作用且具良好活性的新型NSAIDs成为这类药物发展的主要方向。双重抑制剂通过同时阻断炎症介质前列腺素和白三烯的形成，产生协同的抗炎作用，同时避免COX抑制剂引发的副作用。LOX同工酶都是非血红素酶，它的结构中包含了一个具有高还原点位的催化性铁离子。研究表明，铁螯合剂，如邻苯二酚和羟基酸衍生物，能降低铁的电位直到无活性状态，因此能阻止脂肪酸向前炎症脂质介质的转化。鉴于此，本专利技术提供了一种新型的用于抗炎的COX/LOX抑制剂。
技术实现思路
针对现有技术中的诸多问题，本专利技术目的在于提供一种用于抗炎的COX/LOX抑制剂及其制备方法和应用。为了实现上述目的，本专利技术采用了以下技术方案：一种用于抗炎的COX/LOX抑制剂，所述抑制剂为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为甲基、乙基、苄基、或-CH2OCH3；R2为甲基、乙基、-CF3或氰基。本专利技术提供了一种简单新型的用于抗炎的COX/LOX双重抑制剂，通过同时阻断炎症介质前列腺素和白三烯的形成，产生协同的抗炎作用，同时避免COX抑制剂引起的副作用。药理试验结果显示，在二甲苯导致的耳肿胀试验中，能够明显地减少给药组小鼠的耳肿胀程度，说明本专利技术的化合物具有抗炎作用，且其作用与阿司匹林相当；另外，药理试验表明本专利技术的化合物对胃肠道刺激小。本专利技术的第二个目的是提供一种上述用于抗炎的COX/LOX抑制剂的制备方法，所述式I所示化合物的合成路线如式II所示：其中，R1为甲基、乙基、苄基、-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3；R2为甲基、乙基、-CF3或氰基。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式II中化合物B的合成方法如下：取吡咯、R1-X、碱性物质加入到溶剂中，于25-80℃(比如30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、75℃、78℃)下搅拌1-12小时(比如2小时、3小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时)，得到反应液；所述反应液经后处理得到所述式II中化合物B；其中，X为氯、溴或碘。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述吡咯与所述R1-X摩尔比为1：1.01-2.0(比如1：1.1、1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.5、1：1.6、1：1.7、1：1.8、1：1.9)。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述吡咯与所述碱性物质的摩尔比为1：1.2-2.0(比如1：1.3、1：1.4、1：1.5、1：1.6、1：1.7、1：1.8、1：1.9)；更优选地，所述碱性物质选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、醋酸钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺中的一种或多种。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述吡咯与所述溶剂的用量关系为0.1-0.5mol/L(比如0.12mol/L、0.15mol/L、0.2mol/L、0.3mol/L、0.4mol/L、0.45mol/L)；优选地，所述溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述式II中化合物B的合成方法中，所述后处理的操作如下：向所述反应液中加入饱和氯化钠水溶液、有机溶剂进行萃取1-3次，收集有机相后浓缩，浓缩物过柱纯化，收集纯化液减压蒸馏得到所述式II中化合物B；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚或乙酸乙酯。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式II中化合物C的合成方法如下：将所述式II化合物B、催化剂加入到溶剂中，于室温下搅拌4-10小时(比如5小时、6小时、7小时、8小时、9小时)，得到反应液；所述反应液经后处理得到所述式II中化合物C。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述所述式II中化合物B与的摩尔比为1：1.01-1.5(比如1：1.05、1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.45)。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述所述式II中化合物B与催化剂的摩尔比为1：0.2-1(比如1：0.3、1：0.4、1：0.5、1：0.6、1：0.7、1：0.8、1：0.9)；优选地，所述催化剂为路易斯酸催化剂；更优选地，所述路易斯酸催化剂为三氯化磷、三氯化铝、三氯化铁、或氯化锌。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述所述式II中化合物B与所述溶剂的用量关系为0.1-0.5mol/L(比如0.12mol/L、0.15mol/L、0.2mol/L、0.3mol/L、0.4mol/L、0.45mol/L)；优选地，所述溶剂为二氯甲烷或氯仿。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述式II中化合物C的合成方法中，所述后处理步骤如下：向所述反应液中加入饱和氯化钠水溶液、有机溶剂进行萃取1-3次，收集有机相后浓缩，浓缩物过柱纯化，收集纯化液减压蒸馏得到所述式II中化合物C；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、或乙酸乙酯。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式II中化合物D的合成方法如下：取所述式II化合物C、加入到溶剂中，回流条件下搅拌1-2小时，得到反应液；所述反应液经后处理得到所述式II中化合物D。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式II化合物C与所述摩尔比为1：1.2-2.0(比如1：1.3、1：1.4、1：1.5、1：1.6、1：1.7、1：1.8、1：1.9)。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式II化合物C与所述溶剂的用量关系为0.1-0.5mol/L(比如0.12mol/L、0.15mol/L、0.2mol/L、0.3mol/L、0.4mol/L、0.45mol/L)；优选地，所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、水中的一种或多种。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述式II中化合物D的合成方法中，所述后处理步骤如下：将所述反应减压蒸馏得浓缩物，所述浓缩物过柱纯化，收集纯化液减压蒸馏得到所述式II中化合物D。本专利技术的第三个目的是提供一种上述用于抗炎的COX/LOX抑制剂在制备用于治疗和预防慢性炎症药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术具有如下技术效果：本专利技术提供的新型用于抗炎的COX/LOX抑制剂在二甲苯导致的耳肿胀试验中，能够明显地减少给药组小鼠的耳肿胀程度，说明本专利技术的化合物具有抗炎作用，且其作用与阿司匹林相当；另外，药理试验表明本专利技术的化合物对胃肠道刺激小。另一方面，本专利技术新型用于抗炎的COX/LOX抑制剂的制备方法简单易操作，能够有效地降低生产成本来实现工业化生产。具体实施方式下面通过具体的实施例对本专利技术进行详细说明，但这些例举性实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于抗炎的COX/LOX抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种用于抗炎的COX/LOX抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为甲基、乙基、苄基、或-CH2OCH3；R2为甲基、乙基、-CF3或氰基。2.根据权利要求1所述用于抗炎的COX/LOX抑制剂的制备方法，其特征在于，所述式I所示化合物的合成路线如式II所示：其中，R1为甲基、乙基、苄基、-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3；R2为甲基、乙基、-CF3或氰基。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式II中化合物B的合成方法如下：取吡咯、R1-X、碱性物质加入到溶剂中，于25-80℃下搅拌1-12小时，得到反应液；所述反应液经后处理得到所述式II中化合物B；其中，X为氯、溴或碘。；优选地，所述吡咯与所述R1-X摩尔比为1：1.01-2.0；优选地，所述吡咯与所述碱性物质的摩尔比为1：1.2-2.0；更优选地，所述碱性物质选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、醋酸钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺中的一种或多种；优选地，所述吡咯与所述溶剂的用量关系为0.1-0.5mol/L；优选地，所述溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述式II中化合物B的合成方法中，所述后处理的操作如下：向所述反应液中加入饱和氯化钠水溶液、有机溶剂进行萃取1-3次，收集有机相后浓缩，浓缩物过柱纯化，收集纯化液减压蒸馏得到所述式II中化合物B；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚或乙酸乙酯。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式II中化合物C的合成方法如下：将...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓舟，杨蓉，王庆丰，
申请(专利权)人：王晓舟，
类型：发明
国别省市：山东,37