用于诊断肺病的生物标记物及其使用方法技术

本公开提供了用于诊断间质性肺疾病(ILD)的方法。本公开提供了区别诊断(differential diagonsis)特发性肺纤维化与其它ILD的方法。还提供了可用于执行主题方法的组合物和试剂盒。间质性肺疾病(ILD)，也被称作弥漫性实质性肺病(DPLD)，代表了多种病症，其可导致对正常肺组织的弥漫性重塑(diffuse remodeling)、结构损伤(architectural damage)和可导致肺功能进行性丧失的炎症。在ILD中，除了经常在肺实质中见到的炎症和纤维化之外，气管和脉管也会受到显著的影响。

Biomarkers for diagnosis of pulmonary diseases and their use

The present disclosure provides a method for the diagnosis of interstitial lung disease (ILD). This disclosure provides a method for differentiating differential diagonsis idiopathic pulmonary fibrosis from other ILDs. Compositions and kits for performing the subject method are also provided. Interstitial lung disease (ILD), also known as diffuse substantive lung disease (DPLD), represents a variety of diseases that can lead to diffuse remodeling of normal lung tissue, structural damage and inflammation leading to progressive loss of lung function. In ILD, besides inflammation and fibrosis often seen in the lung parenchyma, trachea and vessels are also significantly affected.

【技术实现步骤摘要】
用于诊断肺病的生物标记物及其使用方法本申请是2014年03月14日提交的专利技术名称为“用于诊断肺病的生物标记物及其使用方法”的第201480027058.3号(国际申请号PCT/US2014/029029)中国专利申请的分案申请。交叉引用本申请要求获得美国临时专利申请号61/799,754的权益，其于2013年3月15日提出申请，本文引用该申请的全部内容作为参考。引言间质性肺病(ILD)，也被称作弥漫性实质性肺病(DPLD)，代表了多种病症，其可导致对正常肺组织的弥漫性重塑(diffuseremodeling)、结构损伤(architecturaldamage)和可导致肺功能进行性丧失的炎症。在ILD中，除了经常在肺实质中见到的炎症和纤维化之外，气管和脉管也会受到显著的影响。ILD最突出的形式是IPF和肺结节病。一些临床发现是ILD共有的：呼吸困难或咳嗽；胸片上双侧弥漫性间质浸润；生理和气体交换异常，包括一氧化碳扩散能力降低(DLCO)和肺泡-小动脉氧分压差(PO2difference)异常；和肺实质组织病理学异常，其特征是不同程度的炎症、纤维化和重塑。ILD的发病率估计为男性是31.5人/10万人/年，女性为26.1人/10万人/年，这些疾病的临床预后范围从轻微的疾病到呼吸衰竭和死亡。ILD的标准疗法包括皮质类固醇和免疫抑制剂，但是目前的治疗效果取决于被治疗的具体疾病实体而不同。特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性、渐进性的下呼吸道纤维化异常。相比于其他的ILD，目前对于IPF尚无有效的疗法。纤维化增加导致肺功能减低，患者通常在生物活检确诊的3年内死于呼吸衰竭或其他并发症。虽然高分辨率计算机断层扫描(HRCT)已显著帮助间质性肺病(ILD)的诊断，但是在IPF中观察到的经典普通型间质性肺炎(UIP)模式也同时是许多其它ILD所共有的，因此全面的临床和职业史对于排除可治疗的疾病是至关重要的。当前用于诊断ILD的诊断范式昂贵、费时，并且往往导致显著比例的患者由于治疗不足或治疗过度以及由此导致的病态后果而备受煎熬。在本领域需要有诊断ILD的方法。专利技术概要本公开提供了用于诊断间质性肺病(ILD)的方法。本公开提供了用于区别诊断特发性肺纤维化与其它ILD的方法。还提供了可用于执行主题方法的组合物和试剂盒。本公开提供了用于评估肺组织的方法，该方法包括：a)确定在图6A-27E、33A-B、或34A-B中的任一个或在表3、5、8和9中的任一个中列出的一个或多个基因的基因产物在从患者获得的肺组织样品中的表达水平，生成表达水平值；和b)通过比较该表达水平值与参考表达水平值将该肺组织样品分类为间质性肺病(ILD)组织样品。本公开提供了诊断患者体内间质性肺病(ILD)的方法，该方法包括：a)确定在图6A-27E、33A-B、或34A-B中的任一个或在表3、5、8和9中的任一个中列出的一个或多个基因的基因产物在从疑似患有ILD的患者获得的肺组织样品中的表达水平；和b)根据该表达水平值与参考表达水平值的比较提供ILD的诊断。本公开提供了诊断患者体内间质性肺病(ILD)的方法，该方法包括：a)在从疑似患有ILD的患者获得的肺组织样品中测定在图6A-27E、33A-B、或34A-B中的任一个或在表3、5、8和9中的任一个中列出的一个或多个基因的基因产物的表达水平，生成表达水平值；b)当表达水平值与参考基因表达水平值有显著差异时，将患者鉴定为患有ILD；和c)根据所述鉴定输出指示患者患有ILD的报告，以促成临床医师的治疗决定。本公开提供了诊断患者体内间质性肺病(ILD)的方法，该方法包括：a)在从疑似患有ILD的患者获得的肺组织样品中测定在图6A-27E、33A-B、或34A-B中的任一个或在表3、5、8和9中的任一个中列出的一个或多个基因的基因产物的表达水平，生成表达水平值；和b)将该表达水平值输入到计算机中，其被编程执行比较表达水平值与参考基因表达水平值的算法，并确定该表达水平值与参考表达水平值是否有显著差异，所述输入生成该算法的运行结果；和c)生成提供该结果的报告。本公开提供了诊断患者体内特发性肺纤维化(IPF)的方法，该方法包括：a)在从疑似患有间质性肺病的患者获得的肺组织样品中确定在图9A-9D、10A-10G、19A-22C和33A-B中的任一个或在表4中列出的一个或多个基因的基因产物的表达水平，生成表达水平值；b)当该表达水平值与参考表达水平值有显著差异时，将患者鉴定为患有IPF。在相关实施方案中，ILD是特发性肺纤维化、结节病、哈曼-里奇综合征、抗合成酶综合征、矽肺、石棉肺、铍中毒、超敏感性肺炎，或非特异性间质性肺炎。在进一步相关的实施方案中，ILD与选自下组的结缔组织疾病有关：系统性硬化症、多发性肌炎、系统性红斑狼疮，或类风湿性关节炎。在进一步的实施方案中，ILD是药物诱发的，或者是由病毒感染、细菌感染或肺结核导致的。在本公开方法的一些实施方案中，该诊断可提供对ILD和无ILD的诊断。在本公开方法的一些实施方案中，该诊断可提供对ILD类型(例如IPF、超敏感性肺炎、NSIP等)的诊断。在本公开方法的一些实施方案中，该诊断可提供ILD不同类型之间的区别(例如特发性肺纤维化(IPF)与除IPF之外的ILD之间的区别)(例如，IPF对非特发性间质性肺炎；IPF对超敏感性肺炎，等)。在一些实施方案中，该方法中所用基因选自：1)ASPM；2)BUB1；3)PTTG1；4)SHCBP1；5)NUSAP1；6)MKI67；7)HJURP；8)CDCA3；9)PLK1；10)PRR11；11)BRCA2；12)ORM1；13)CCNB2；14)SMC4；15)HM13；16)DMD；17)FHL1；18)ORM2；19)NDUFC2-KCTD14；20)NCAPH；21)TTLL7；22)DEPDC1B；23)CNTN4；24)PRKAA2；25)PRKCQ；26)CDC42BPA；27)PARD3B；28)SCTR；29)CSF3R；和30)MPDZ。在一些实施方案中，该方法包括生成总结所述诊断的报告。在一些实施方案中，该方法包括提供治疗ILD的建议。在一些实施方案中，该基因产物是mRNA。在相关实施方案中，该方法包括使用微阵列、基因表达系列分析、印迹(blotting)、逆转录聚合酶链式反应、测序或定量聚合酶链式反应来确定mRNA的水平。在一些实施方案中，表达水平相对于至少一个参考基因的RNA转录本的表达水平进行标准化。在一些实施方案中，该方法包括获得样品中基因的基因产物的标准化表达，并将该标准化的表达水平与至少2个不同系列生物标记物的基因表达数据进行比较，每个系列生物标记物的基因表达数据包括与一种或多种组织类型存在相关联的一个或多个参考基因表达水平，其中所述表达水平与所述至少两个系列生物标记物的基因表达数据顺次进行比较。在相关的实施方案中，顺次比较结束于通过使用一个主要分类器(classifier)对所述表达水平进行分析而将所述表达水平与最终系列生物标记物的基因表达数据进行比较，所述主要分类器从来自一个或多个系列生物标记物的基因表达数据获得。在一些实施方案中，方法涉及对在图6A-27E、图33A-B、图34A-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于评估肺组织的计算机系统，该计算机系统包括：中央计算环境；输入装置，与所述中央计算环境操作连接，其中所述输入装置经配置以接收基因表达产物的表达水平，所述基因表达产物对应于与从受试者获得的肺组织样品中出现特发性肺纤维化(IPF)组织或正常组织相关的基因；由所述中央计算环境执行的经训练的算法，其中所述经训练的算法经配置用于采用所述表达水平来以至少85％的准确度将所述肺组织样品分类为特发性肺纤维化(IPF)或者正常组织样品；以及输出装置，与所述中央计算环境操作连接，其中所述输出装置经配置用于向用户提供分类信息。

【技术特征摘要】
2013.03.15 US 61/799,7541.一种用于评估肺组织的计算机系统，该计算机系统包括：中央计算环境；输入装置，与所述中央计算环境操作连接，其中所述输入装置经配置以接收基因表达产物的表达水平，所述基因表达产物对应于与从受试者获得的肺组织样品中出现特发性肺纤维化(IPF)组织或正常组织相关的基因；由所述中央计算环境执行的经训练的算法，其中所述经训练的算法经配置用于采用所述表达水平来以至少85％的准确度将所述肺组织样品分类为特发性肺纤维化(IPF)或者正常组织样品；以及输出装置，与所述中央计算环境操作连接，其中所述输出装置经配置用于向用户提供分类信息。2.权利要求1的计算机系统，其中所述基因对应于CXCR6或者CEACAM1。3.权利要求1的计算机系统，其中所述IPF与选自下组的结缔组织疾病有关：系统性硬化症、多发性肌炎、系统性红斑狼疮，或类风湿性关节炎。4.权利要求1的计算机系统，其中所述IPF是药物诱导的。5.权利要求1的计算机系统，其中所述IPF是由病毒感染、细菌感染或肺结核导致的。6.权利要求1的计算机系统，其中所述输出装置提供报告，所述报告总结所述分类信息。7.权利要求1的计算机系统，其中所述报告包含对于治疗所述IPF的建议。8.权利要求1的计算机系统，其中所述基因表达产物是信使核糖核酸。9.权利要求1的计算机系统，其中所述中央计算系统经配置以通过下述来产生所述基因表达产物的标准化的表达水平：相对至少两个不同的生物标记物组来处理所述基因表达产物的所述表达水平，所述每个生物标记物组的基因表达数据包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·王尔德，S·韦利奇科，C·巴尔巴乔鲁，J·迪冈斯，G·肯尼迪，
申请(专利权)人：威拉赛特公司，
类型：发明
国别省市：美国,US