一种雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法技术

本发明专利技术提供一种雄甾‑17α‑甲基‑17β‑羟基‑3‑酮的合成方法，该方法是以5α‑雄甾烷‑3,17二酮为原料，在催化剂存在下与甲醇进行醚化反应制备醚化产物3‑双甲氧基‑雄甾‑17‑酮，该醚化产物再与甲基卤化镁进行加成、水解反应制备化合物雄甾‑17α‑甲基‑17β‑羟基‑3‑酮，HPLC纯度99.0%以上，质量总收率90%以上。本发明专利技术工艺路线简短，生产工艺容易控制，环境友好，生产成本低，适合工业规模化生产。

A synthetic method of androsterone-17alpha-methyl-17beta-hydroxy-3-one

The invention provides a method for synthesizing androsterone 17alpha methyl 17beta hydroxy 3 ketone. The method uses 5alpha androsterone 3,17diketone as raw material and etherification reaction with methanol in the presence of catalyst to prepare etherification product 3 dimethoxy androsterone. The etherification product is then added with magnesium methyl halide and hydrolyzed to prepare androsterone methyl methyl methyl 17 ketone. The purity of 17beta hydroxy 3 ketone by HPLC was over 99.0%, and the total yield was over 90%. The process route of the invention is short, the production process is easy to control, the environment is friendly, the production cost is low, and it is suitable for industrial scale production.

【技术实现步骤摘要】
一种雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法
本专利技术涉及一种药物化合物的合成方法，具体地说是一种雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法。
技术介绍
雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮，分子式C20H32O2，分子量304.47，其结构式为：雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮是生产康复龙、美睾酮、夫拉杂勃、司坦唑醇等数十种甾体激素类药物的关键中间体，市场应用十分广泛。雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的传统生产方法是以薯蓣皂素为原料，经过开环、酰化、氧化、水解、消除等反应得到双烯，双烯经肟化、贝克曼重排、酸水解、碱水解、催化氢化等反应得到表雄酮，然后经格氏、加成、氧化反应制备得到目标产物。传统方法步骤长，工艺路线中多步铬酐氧化反应会产生含大量的Cr6+和Cr3+的难以处理的工业废水，给生产企业生产带来很大的环保压力。更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物，也因人工种植、后续提取等成本的日益上升，导致皂素、双烯的生产成本成倍增长，致使雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的生产成本与市场价格大幅增长，已对包括康复龙、美睾酮、夫拉杂勃、司坦唑醇等在内的激素药物的全球市场产生了重大影响。CN107417753A采用4AD作为替代原料，经丙酮氰醇或氰化钠选择性保护17位酮基得关键中间体氰醇物、再经乙二醇缩酮、碱水解、催化氢化、格氏加成、酸水解等步骤进行制备，合成工艺路线如下：上述工艺路线采用由甾醇经微生物发酵得到的4-雄烯二酮进行制备，具有较大的成本优势，工艺路线简单、原料4-雄烯二酮供应充足，但在关键中间体氰醇物的合成中会产生大量含氰化物废水，该工业废水中的氰根离子浓度约500-800ppm。由于含氰化合物具有剧毒特性，形成的含氰化物工业废水必须严格处理，达标后才能排放。按照国家排放标准，排放的废水中氰离子浓度必须不超过5ppm，处理难度很大，企业环保处理的巨大压力制约着该工艺路线在工业化生产中的应用。CN107312051A同样是采用4AD作为替代原料，但改变了工艺路线经3-位酮基醚化保护、格氏加成、催化氢化、酸水解等步骤进行制备，合成工艺路线如下：上述工艺路以4AD原料经过3位酮基烯醚化保护，17位酮基格氏加成，5位烯键催化加氢，酸解四步反应进行制备，合成路线不经过17位酮基的氰基保护，避免了含氰根离子剧毒废水排放与处理的困难。但含3位酮基烯醚化结构的化合物都不稳定，对潮气、酸敏感，容易水解成烯酮。3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮在干燥过程中，在空气中放置就很快部分转化为4AD。尤其是该工艺路线的17位酮基格氏加成后处理过程中需要加入盐酸进行17位酸解反应得到17羟基，而含3位酮基烯醚化保护化合物在酸性条件下很不稳定，在该酸性条件下很难控制只进行17位酸解反应，而不进行3位酮基烯醚化的脱保护反应。在同时出现17位酸解和3位酮基烯醚化去保护的情况下，继续进行下步催化氢化反应容易在目标产物雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮中引入具有5βH结构的同分异构杂质，该杂质与产物极性极其相近、难以去除，从而最终影响产品的纯度。
技术实现思路
本专利技术提供一种雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。本专利技术的合成路线如下所示：本专利技术的技术方案是：以5α-雄甾烷-3,17二酮为原料，先制备化合物3-双甲氧基-雄甾-17-酮，再制备化合物雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮。步骤⑴：将5α-雄甾烷-3,17二酮与甲醇在催化剂存在下进行醚化反应制备化合物3-双甲氧基-雄甾-17-酮；步骤⑵将化合物3-双甲氧基-雄甾-17-酮在有机溶剂中，与甲基卤化镁进行加成、水解反应制备化合物雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮，HPLC纯度99.0%以上，质量总收率90%以上。本专利技术的方法具体包括以下步骤：步骤⑴：将5α-雄甾烷-3,17二酮投入甲醇中在催化剂存在下进行醚化反应，反应完毕，经后处理得到3-双甲氧基-雄甾-17-酮；步骤⑵：将镁屑投入四氢呋喃、乙醚或2-甲基四氢呋喃中升温，然后慢慢加入甲基卤代烷，直至镁屑完全反应消失，制得格氏试剂，降温备用；将3-双甲氧基-雄甾-17-酮溶解于有机溶剂中，再将该溶液滴加至前述格氏试剂中使其发生格氏加成反应，滴加完后，进行保温加成反应，加成反应完毕，滴加用水稀释的盐酸溶液再进行保温水解反应，水解反应结束，去除溶剂，过滤、水洗、干燥、精制得到雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮。一种雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法，其特征是：步骤⑴中所述催化剂为对甲苯磺酸、丙二酸或磺基水杨酸，醚化反应温度为0℃～30℃，5α-雄甾烷-3,17二酮：甲醇：催化剂的配比为1W：5V～15V：0.01W～0.06W，其中W代表g、V代表ml，所述的后处理为：醚化反应结束，加入氢氧化钠的水溶液调节体系pH值为7.0～8.0，减压浓缩，水析，过滤水洗，干燥得到3-双甲氧基-雄甾-17-酮；步骤⑵中所述甲基卤代烷选用氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷，格氏加成反应所用溶解3-双甲氧基-雄甾-17-酮的有机溶剂选用四氢呋喃、甲苯或2-甲基四氢呋喃，3-双甲氧基-雄甾-17-酮：镁屑：质量百分比浓度≥35%的精制盐酸的配比为1W：0.2W～0.6W：0.8V～1.2V，其中W代表g、V代表ml。进一步地，雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的制备方法中优选参数如下：步骤⑴中催化剂为丙二酸，醚化反应温度为15℃～25℃，5α-雄甾烷-3,17二酮：有机溶剂：催化剂的配比为1W：8V：0.05W，其中W代表g、V代表ml；步骤⑵中甲基卤代烷为氯甲烷，格氏加成反应所用溶解3-双甲氧基-雄甾-17-酮的有机溶剂为四氢呋喃，水解反应所用无机酸为质量百分比浓度≥35%的精制盐酸，3-双甲氧基-雄甾-17-酮：镁屑：质量百分比浓度≥35%的精制盐酸的配比为1W：0.4W：1.0V，其中W代表g、V代表ml。本专利技术的有益效果是：1.本专利技术以5α-雄甾烷-3,17二酮为原料，工艺路线既避免了出现含氰根离子剧毒废水排放与处理的困难，又避免了在酸性条件下很不稳定的含3位酮基烯醚化结构化合物应当在酸性条件下不反应的极难控制的矛盾情况；2.本专利技术工艺路线简短，生产工艺容易控制，环境友好，生产成本低，适合工业规模化生产。具体实施方式以下用实例对本专利技术做举例说明，这些实例旨在帮助了解本专利技术的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本专利技术并不局限于此。实施例一1、制备化合物3-双甲氧基-雄甾-17-酮向反应瓶中加入300ml甲醇、60g5α-雄甾烷-3,17二酮，搅拌升温至60℃并保持15分钟，降温至0℃，加入0.6g磺基水杨酸，然后于0℃～5℃进行醚化保温反应24小时。反应完毕，向醚化反应液中滴加3g氢氧化钠溶于15ml水的溶液调节体系pH值为7.0～8.0，减压浓缩，将浓缩残留的糊状物加入预先冷至0℃～5℃的水中，继续搅拌0.5小时，静置2小时以上，过滤，水洗至中性，50℃～55℃干燥得到67.0g3-双甲氧基-雄甾-17-酮；2、制备化合物雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮向反应瓶中加入500ml乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种雄甾‑17α‑甲基‑17β‑羟基‑3‑酮的合成方法，其特征在于，以5α‑雄甾烷‑3,17二酮为原料，先制备化合物3‑双甲氧基‑雄甾‑17‑酮，再制备化合物雄甾‑17α‑甲基‑17β‑羟基‑3‑酮；步骤⑴：将5α‑雄甾烷‑3,17二酮与甲醇在催化剂存在下进行醚化反应制备化合物3‑双甲氧基‑雄甾‑17‑酮；步骤⑵：将化合物3‑双甲氧基‑雄甾‑17‑酮在有机溶剂中，与甲基卤化镁进行加成、水解反应制备化合物雄甾‑17α‑甲基‑17β‑羟基‑3‑酮，HPLC纯度99.0%以上，质量总收率90%以上。

【技术特征摘要】
1.一种雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法，其特征在于，以5α-雄甾烷-3,17二酮为原料，先制备化合物3-双甲氧基-雄甾-17-酮，再制备化合物雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮；步骤⑴：将5α-雄甾烷-3,17二酮与甲醇在催化剂存在下进行醚化反应制备化合物3-双甲氧基-雄甾-17-酮；步骤⑵：将化合物3-双甲氧基-雄甾-17-酮在有机溶剂中，与甲基卤化镁进行加成、水解反应制备化合物雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮，HPLC纯度99.0%以上，质量总收率90%以上。2.根据权利要求1所述的一种雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法，其特征在于，步骤⑴具体为，将5α-雄甾烷-3,17二酮投入甲醇中在催化剂存在下进行醚化反应，反应完毕，经后处理得到3-双甲氧基-雄甾-17-酮；步骤⑴中所述催化剂为对甲苯磺酸、丙二酸或磺基水杨酸，醚化反应温度为0℃～30℃，5α-雄甾烷-3,17二酮：有机溶剂：催化剂的配比为1W：5V～15V：0.01W～0.06W，其中W代表g、V代表ml，所述的后处理为，醚化反应结束，加入氢氧化钠的水溶液调节体系pH值为7.0～8.0，减压浓缩，水析，过滤水洗，干燥得到3-双甲氧基-雄甾-17-酮。3.根据权利要求2所述的一种雄甾-17α-甲基-17β-羟基-3-酮的合成方法，其特征在于，步骤⑴中催化剂为丙二酸，醚化反应温度为1...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖俊，曾建华，刘玉亭，赵成安，付林，邬德琦，
申请(专利权)人：华中药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42