一种凡得他尼中间体及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种凡得他尼中间体及其制备方法，该凡得他尼中间体由化合物8在甲醇钠或金属锂、钠、钾等作用下经9酸化得到：

A Vantanil Intermediate and Its Preparation Method

The invention provides an intermediate of vandetanil and a preparation method thereof. The intermediate of vandetanil is obtained by acidification of compound 8 under the action of sodium methanol or lithium, sodium, potassium, etc. by 9:

【技术实现步骤摘要】
一种凡得他尼中间体及其制备方法
：本专利技术涉及一种凡得他尼中间体的制备方法，属于制药

技术介绍
：凡得他尼(vandetanib)化学名:4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌.啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，是一种口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂，对非小细胞肺癌具有很好的治疗效果，由英国阿斯利康制药有限公司(AstraZeneca)研发。于2011年4月获美国FDA批准上市,商品名为Zactima。凡得他尼的合成涉及关键中间体如结构式1所示：多篇出版物包括专利WO2003039511、WO2005013988、WO2010028254、CN10253217、CN102070608、CN1876650以及文献EuropeanJournalofMedicinalChemistry,144,740-750；2018；ByOtvagin,VasiliiF.etal、Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,24(17),4080-4083；2014；ByLim,ChaeJoetal、JingxiHuagongZhongjianti,41(6),41-43；2011；ByLi,Longetal等报道的合成路线都包括以下步骤：其中，化合物19的合成主要有两条路线：方法一：以香草酸甲酯为起始物料经羟基保护、硝化、还原、环合、氯代接胺得到产品19，如下所示：该路线中起始物料香草酸甲酯价格昂贵，产品成本高，且路线中存在脱甲基杂质。方法二：以香草醛为起始物料，经羟基保护、醛基腈基化、硝化、还原、与DMF-DMA及胺一步环合得到19，如下所示：该路线中硝基还原时会产品氰基水解杂质，且该步收率不高，产品成本高，同样跟方法一一样会存在脱甲基杂质。
技术实现思路
：本专利技术的目的是针对上述存在的问题一种凡得他尼中间体的制备方法，反应条件温和，收率较高，原辅料廉价易得，适合工业化生产。上述的目的通过以下的技术方案实现：一种凡得他尼中间体，其结构式为：其中R3为锂或者钠或者钾。上述凡得他尼中间体的制备方法，该方法为：化合物8在甲醇钠或金属锂、钠、钾作用下经化合物9酸化得到：其中X为卤素，R3为锂或者钠或者钾；酸化过程中所用的溶剂为甲醇，所用碱为甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾或者金属锂、金属钠、金属钾中的一种或者多种。所述的凡得他尼中间体的制备方法，所述化合物8的制备方法为：(1)用对羟基苯甲酸投醋酸中，加入氢溴酸，20～30℃滴加双氧水，滴毕保温反应6～10小时，TLC监控反应完全，加水，搅拌过滤、干燥得化合物1；(2)化合物1氯化苄、溴化苄、碘化苄在缚酸剂作用下反应或者直接与醋酐反应得到化合物2；(3)化合物2经硝化得到化合物3；(4)化合物3经硝基还原得到化合物4；(5)化合物4经环合得到化合物5；(6)化合物5经氯代得到化合物6；(7)化合物6接4-溴-2-氟苯胺得到化合物7；(8)化合物7脱保护得到化合物8；具体反应路线如下所示：其中X为氟、氯、溴、碘等卤素，R1为H或-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2或-CH2C6H5，R2为-CH2C6H5或-COCH3；化合物2的合成过程中，反应溶剂选自C1～C4的低级醇类、丙酮、丁酮、DMF中的一种或多种，反应温度50～150℃；所用的缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种或者选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；化合物3的合成过程中，所用硝化试剂选自发烟硝酸、浓硝酸、稀硝酸、硝酸盐中的一种或多种，其中硝酸盐包括硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾；所用的反应溶剂选自二氯甲烷、醋酸中的一种或两种，反应温度20～100℃；化合物4的合成的反应中采用非催化加氢还原体系或催化加氢还原体系：其中非催化加氢还原体系采用铁粉/盐酸、或硫化钠、水合肼还原剂，所用的反应溶剂选自C1～C4的低级醇类溶剂中的一种或多种；催化加氢还原体系中使用的催化剂为雷尼镍、钯碳、氢氧化钯/碳、铂碳或銠碳，氢气的压力范围在0.1～1.0MPa，催化剂的用量为0.1～10％w/w，反应温度为20～60℃，所用的反应溶剂选自C1～C4的低级醇类溶剂中的一种或多种；化合物5的合成的反应中环合试剂选自醋酸甲脒、甲酸甲脒、元甲酸三乙酯、元甲酸三甲酯中的一种或多种；反应溶剂选自C1～C4的低级醇类、酮类或酸类溶剂中的一种或多种或；反应温度40～100℃；化合物6的合成的反应中氯代试剂选自五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯、光气、双光气、三光气中的一种或多种；反应催化剂选自有机碱包括DMF、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等中的一种或多种；反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、乙酸乙酯等非质子性溶剂中的一种或多种；反应温度为20～110℃；化合物7的合成的反应中反应催化剂选自有机碱包括DMF、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等中的一种或多种；反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、乙酸乙酯等非质子性溶剂中的一种或多种；反应温度为20～110℃；一种凡得他尼中间体，其结构式为：其中X为卤素，R1为H或-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2或-CH2C6H5，R2为-CH2C6H5或-COCH3。一种凡得他尼中间体，其结构式为：其中X为卤素，R1为H或-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2或-CH2C6H5，R2为-CH2C6H5或-COCH3。一种凡得他尼中间体，其结构式为：其中X为卤素，R2为-CH2C6H5或-COCH3。一种凡得他尼中间体，其结构式为：其中X为卤素，R2为-CH2C6H5或-COCH3。一种凡得他尼中间体，其结构式为：其中X为卤素，R2为-CH2C6H5或-COCH3。一种凡得他尼中间体，其结构式为：其中X为卤素。一种凡得他尼中间体，其结构式为：其中R3为锂或者钠或者钾。有益效果：1.本专利技术可有效避免工艺过程中诸如脱甲基等副反应，有利于产品质量的控制；2.制备Ⅰ的条件温和，收率较高，原辅料廉价易得，适合工业化生产；3.本专利技术各步反应收率较高，辅料较少，总体成本较低，适合工业化生产；4.本专利技术提供了7类新的合成凡得他尼的中间体，开拓了凡得他尼重要中间体的研究领域。具体实施方式：一种凡得他尼中间体，其结构式为：其中R3为锂或者钠或者钾。上述凡得他尼中间体的制备方法，该方法为：化合物8在甲醇钠或金属锂、钠、钾作用下经化合物9酸化得到：其中X为卤素，R3为锂或者钠或者钾；酸化过程中所用的溶剂为甲醇，所用碱为甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾或者金属锂、金属钠、金属钾中的一种或者多种。所述的凡得他尼中间体的制备方法，所述化合物8的制备方法为：(1)用对羟基苯甲酸投醋酸中，加入氢溴酸，20～30℃滴加双氧水，滴毕保温反应6～10小时，TLC监控反应完全，加水，搅拌过滤、干燥得化合物1；(2)化合物1氯化苄、溴化苄、碘化苄在缚酸剂作用下反应或者直接与醋酐反应得到化合物2；(3)化合物2经硝化得到化合物3；(4)化合物3经硝基还原得到化合物4；(5)化合物4经环合得到化合物5；(6)化合物5经氯代得到化合物6；(7)化合物6接4-溴-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种凡得他尼中间体，其特征是：其结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种凡得他尼中间体，其特征是：其结构式为：其中R3为锂或者钠或者钾。2.一种权利要求1所述的凡得他尼中间体的制备方法，其特征是：该方法为：化合物8在甲醇钠或金属锂、钠、钾作用下经化合物9酸化得到：其中X为卤素，R3为锂或者钠或者钾；酸化过程中所用的溶剂为甲醇，所用碱为甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾或者金属锂、金属钠、金属钾中的一种或者多种。3.根据权利要求2所述的凡得他尼中间体的制备方法，其特征是：所述化合物8的制备方法为：(1)用对羟基苯甲酸投醋酸中，加入氢溴酸，20～30℃滴加双氧水，滴毕保温反应6～10小时，TLC监控反应完全，加水，搅拌过滤、干燥得化合物1；(2)化合物1氯化苄、溴化苄、碘化苄在缚酸剂作用下反应或者直接与醋酐反应得到化合物2；(3)化合物2经硝化得到化合物3；(4)化合物3经硝基还原得到化合物4；(5)化合物4经环合得到化合物5；(6)化合物5经氯代得到化合物6；(7)化合物6接4-溴-2-氟苯胺得到化合物7；(8)化合物7脱保护得到化合物8；具体反应路线如下所示：其中X为氟、氯、溴、碘等卤素，R1为H或-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2或-CH2C6H5，R2为-CH2C6H5或-COCH3；化合物2的合成过程中，反应溶剂选自C1～C4的低级醇类、丙酮、丁酮、DMF中的一种或多种，反应温度50～150℃；所用的缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种或者选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；化合物3的合成过程中，所用硝化试剂选自发烟硝酸、浓硝酸、稀硝酸、硝酸盐中的一种或多种，其中硝酸盐包括硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾；所用的反应溶剂选自二氯甲烷、醋酸中的一种或两种，反应温度20～100℃；化合物4的合成的反应中采用非催化加氢还原体系或催化加氢还原体系：其中非催化加氢还原体系采用铁粉/盐酸、或硫化钠、水合肼还原剂，所用的反应溶剂选自C1～C4的低级醇类溶剂中的一种或多种；催化加氢还原体系中使...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴学平，储贻结，
申请(专利权)人：南京天越星生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32