一种高光学茚虫威中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于不对称催化合成领域，具体涉及一种高光学茚虫威中间体的制备方法，本发明专利技术包括在手性Zr‑salen聚合物存在下，5‑氯‑2‑甲氧羰基‑1‑茚酮酯(简称茚酮酯)与氧化剂反应，得到茚虫威中间体(2S)‑5‑氯‑2,3‑二氢‑2‑羟基‑1‑氧‑1H‑茚‑2‑羧酸甲酯，收率稳定在86％～90％，S体含量可高达99％。该类催化剂可代替辛克宁等催化剂，大幅度提升茚虫威有效体S体含量，使茚虫威茚虫威中间体羟基物S体含量由75％提升至99％以上，并且手性Zr‑salen聚合物催化剂循环利用时无需再处理，可循环利用至少5次以上，大大降低了生产成本，为高品质茚虫威工业化生产奠定了基础。

Preparation of a High Optical Intermediate of Indiclovir

【技术实现步骤摘要】
一种高光学茚虫威中间体的制备方法
本专利技术属于不对称催化合成领域，具体涉及一种高光学茚虫威中间体的制备方法，尤其涉及一种高效Zr-salen聚合物为催化剂制备高光学茚虫威中间体(2S)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧-1H-茚-2-羧酸甲酯的方法。
技术介绍
茚虫威为美国杜邦公司研发的一种新型、高效、低毒噁二嗪类杀虫剂，具有触杀与胃毒双重功效，有效解决抗性害虫。茚虫威由于其独特的作用机制、市场前景广阔，也是我国农业部大面积示范推广的替代高毒、高残留农药品种。随着茚虫威专利期的结束，国内多家企业开始了茚虫威产品的合成工艺研究与生产，但合成得到的茚虫威原药为S与R的混合体，S:R＝3:1，其中原药中的R体没有药效，造成环境污染，用药成本高。因此开发一种S体茚虫威原药的合成方法成为国内外研究的热点。目前合成茚虫威原药使用的催化剂主要有以下三条：第一，采用辛克宁等金鸡纳碱类催化剂，但是该类催化剂效率低下，合成得到的茚虫威中间体羟基物S体含量在75％左右。第二，采用金属配合物类催化剂，2005年美国杜邦公司在专利CN1630555A中报道了一种金属锆催化剂，可使茚虫威S体含量提升至99％，但该催化剂用量为茚酮酯重量的15％以上，使用量较大。其专利中提到的催化剂在体系中为均相，不易回收，需重新处理后方可循环利用，而且该类催化剂在不补加新催化剂基础上催化剂循环利用1次以后催化效果明显降低，循环利用次数有限，生产成本较高。第三，生物酶法，使用筛选的特种生物酶，可将茚虫威S体含量提高至99％，但该方法生产成本极高，生产效率低，不宜大规模工业化生产。茚虫威中间体(2S)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧-1H-茚-2-羧酸甲酯光学的高低直接决定了最终茚虫威光学的高低，因此如何克服上述茚虫威中间体合成过程中催化剂和合成方法存在的缺陷成为本领域亟待解决的问题之一。
技术实现思路
针对现有技术的缺陷，本专利技术提供了一种适用于工业化生产的制备高光学茚虫威中间体(2S)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧-1H-茚-2-羧酸甲酯的方法。本专利技术采用了全新的催化剂并且该类催化剂可代替原来的辛克宁等催化剂用于茚虫威的制备中，高分子效应使非均相催化反应体系反应效果达到了均相催化体系反应效果，且催化剂回收方便，在不补加新催化剂的基础上可循环利用5次以上，茚虫威中间体羟基物S体含量保持在99％以上，可根据产品光学要求，调整催化剂用量或循环利用次数来满足制备不同光学含量茚虫威的要求，大大降低了高光学茚虫威生产成本，为其工业化生产奠定了坚实的基础。本专利技术技术方案如下：专利技术人首先提供了一种全新的含金属锆的手性催化剂，即手性Zr-salen聚合物，其制备反应方程式如下：其中，R为或-，n为100～20000。具体步骤为：(1)、向反应瓶中加入溶剂I、3-叔丁基-5-苯乙烯基水杨醛与(1S,2S)-(-)-1,2-二苯基乙二胺或(1S,2S)-(+)-1,2-环己二胺，升温回流反应，反应完毕，降温，过滤，得缩合物；(2)、将上述缩合物溶于溶剂II中，升温至50～60℃，滴加还原剂，反应完成后脱除溶剂II，向体系中加入水，萃取，脱溶，结晶，降温，过滤得到催化剂A或催化剂B的配体单体；(3)、将催化剂A或催化剂B的配体单体投入耐压反应瓶中，以乙醇/水为溶剂，使用AIBN作引发剂，在110～120℃水热聚合，过滤，干燥，得到聚合物配体；(4)、聚合物配体与含锆金属化合物在甲苯中，50～80℃络合反应，反应完毕，得到催化剂A或催化剂B的甲苯体系；上述制备工艺中：步骤(1)中溶剂I为甲醇，回流反应6-7h，5-苯乙烯基-3-叔丁基水杨醛与(1S,2S)-(-)-1,2-二苯基乙二胺或(1S,2S)-(+)-1,2-环己二胺的摩尔比为2:1-1.1，溶剂I用量为(1S,2S)-(-)-1,2-二苯基乙二胺或(1S,2S)-(+)-1,2-环己二胺质量的8～10倍。步骤(1)中使用的3-叔丁基-5-苯乙烯基水杨醛，由邻叔丁水杨醛先溴化再与4-乙烯基苯硼酸发生偶联反应制备，原料易得，具体反应过程可以参考文献PreparationofDendriticandNon-DendriticStyryl-SubstitutedSalensforCross-LinkingSuspensionCopolymerizationwithStyreneandMultipleUseoftheCorrespondingMnandCrComplexesinEnantioselectiveEpoxidationsandHetero-Diels-AlderReactions。步骤(2)中溶剂II为四氢呋喃，所述还原剂为硼氢化钠或氰基硼氢化钠或硼氢化钾或氢化铝锂，还原剂用量与缩合物摩尔比为2～4:1；溶剂II用量为缩合物质量的4～8倍。还原剂通常单独溶解于溶剂II中进行滴加，滴加完毕保温反应0.5h即可。步骤(2)中加入水的重量为缩合物的2～4倍，采用乙酸乙酯萃取，加入乙酸乙酯的重量为缩合物的6～10倍。结晶溶剂为甲醇，甲醇用量为缩合物重量的4～8倍。步骤(3)中溶剂III为乙醇与水的混合液，乙醇与水的体积比为3:1，溶剂III用量为催化剂A或催化剂B的配体单体重量的6～10倍，AIBN用量为催化剂A或催化剂B的配体单体重量的0.5％～2％。反应时间为16-20h，反应压力为0.3-0.5MPa。其中，乙醇与水的体积比以及溶剂III用量对后期聚合物的粒径影响比较大，不同配比做出聚合物粒径不一样，采用本专利技术所述的条件，得到聚合物粒径会控制在0.1～1mm范围内。步骤(3)中聚合物配体粒径为0.1-1mm。若催化剂粒径过小，催化剂反应过程损耗大，且催化剂不易回收；若催化剂粒径过大，催化剂与反应底物接触面积较小，导致反应周期较长，影响催化剂催化效果。步骤(4)中所述的含锆金属化合物为氢氧化锆或氯化氧锆或氧化锆或乙酰丙酮锆或三氟乙酰丙酮锆或正丙醇锆或叔丁醇锆或磷酸锆或溴化锆或其混合物。步骤(4)中聚合物配体与含锆金属化合物用量的摩尔比为1-1.5:1，甲苯用量为聚合物配体重量的4～10倍。将上述方法获得的催化剂A或催化剂B的甲苯体系中加入5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮酯甲苯溶液，50～80℃滴加氧化剂进行不对称合成反应，反应完毕，降温至60～65℃，热过滤回收催化剂A或催化剂B，滤液浓缩，降温，过滤，即得到高光学的茚虫威中间体(2S)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧-1H-茚-2-羧酸甲酯；同时将回收的催化剂A或催化剂B投入到甲苯溶剂中形成悬浮液即可继续参与上述不对称合成反应。具体反应路线为：其中，所述的氧化剂为叔丁基过氧化氢或间氯过氧苯甲酸或过氧化氢异丙苯；以纯物质的摩尔比计，氧化剂：5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮酯＝1：1.2～3；催化剂A或催化剂B的加入量为5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮酯质量的1％～5％；5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮酯甲苯溶液中，甲苯用量为5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮酯重量的2～4倍。本专利技术采用了高效Zr-salen聚合物催化剂，该催化剂为不对称催化氧化催化剂，催化剂取代基的电子和立体效应，诱导高对映选择性的氧化反应进行，提高了反应选择性，茚虫威中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高光学茚虫威中间体的制备方法，其特征在于：采用手性Zr‑salen聚合物作催化剂进行不对称合成反应，所述的手性Zr‑salen聚合物催化剂的制备方法如下：(1)、向反应瓶中加入溶剂I、3‑叔丁基‑5‑苯乙烯基水杨醛与(1S,2S)‑(‑)‑1,2‑二苯基乙二胺或(1S,2S)‑(+)‑1,2‑环己二胺，升温回流反应，反应完毕，降温，过滤，得缩合物；(2)、将上述缩合物溶于溶剂II中，升温至50～60℃，滴加还原剂，反应完成后脱除溶剂II，向体系中加入水，萃取，脱溶，结晶，降温，过滤得到催化剂A或催化剂B的配体单体；(3)、将催化剂A或催化剂B的配体单体投入耐压反应瓶中，加入溶剂III，使用AIBN作引发剂，在110～120℃水热聚合，过滤，干燥，得到聚合物配体；(4)、聚合物配体与含锆金属化合物在甲苯中，50～80℃络合反应，反应完毕，得到催化剂A或催化剂B的甲苯体系；其具体反应路线为：

【技术特征摘要】
1.一种高光学茚虫威中间体的制备方法，其特征在于：采用手性Zr-salen聚合物作催化剂进行不对称合成反应，所述的手性Zr-salen聚合物催化剂的制备方法如下：(1)、向反应瓶中加入溶剂I、3-叔丁基-5-苯乙烯基水杨醛与(1S,2S)-(-)-1,2-二苯基乙二胺或(1S,2S)-(+)-1,2-环己二胺，升温回流反应，反应完毕，降温，过滤，得缩合物；(2)、将上述缩合物溶于溶剂II中，升温至50～60℃，滴加还原剂，反应完成后脱除溶剂II，向体系中加入水，萃取，脱溶，结晶，降温，过滤得到催化剂A或催化剂B的配体单体；(3)、将催化剂A或催化剂B的配体单体投入耐压反应瓶中，加入溶剂III，使用AIBN作引发剂，在110～120℃水热聚合，过滤，干燥，得到聚合物配体；(4)、聚合物配体与含锆金属化合物在甲苯中，50～80℃络合反应，反应完毕，得到催化剂A或催化剂B的甲苯体系；其具体反应路线为：其中，R为或-，n为100～20000。2.根据权利要求1所述的一种高光学茚虫威中间体的制备方法，其特征在于：还包括如下步骤：向上述方法获得的催化剂A或催化剂B的甲苯体系中加入5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮酯甲苯溶液，50～80℃滴加氧化剂进行不对称合成反应，反应完毕，降温至60～65℃，热过滤回收催化剂A或催化剂B，滤液浓缩，降温，过滤，即得到高光学的茚虫威中间体(2S)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧-1H-茚-2-羧酸甲酯；同时将回收的催化剂A或催化剂B投入到甲苯溶剂中形成悬浮液即可继续参与上述不对称合成反应。3.根据权利要求1所述的一种高光学茚虫威中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中溶剂I为甲醇，回流反应6-7h，5-苯乙烯基-3-叔丁基水杨醛与(1S,2S)-(-)-1,2-二苯基乙二胺或(1S,2S)-(+)-1,2-环己二胺的摩尔比为2:1-1.1，溶剂I用量为(1S,2S)-(-)-1,2-二苯基乙二胺或(1...

【专利技术属性】
技术研发人员：王中洋，成道泉，逄廷超，王平，刘建成，韩仁萍，于连友，韦能春，
申请(专利权)人：京博农化科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37