硫代二乙酸二甲酯在制备抗血栓和神经退行性药物的应用制造技术

本发明专利技术涉及硫代二乙酸二甲酯在制备预防、缓解或治疗由血小板聚集引起的疾病和神经退行性疾病的药物中的应用，其中神经退行性疾病指的是多发性硬化症和老年性痴呆症。

【技术实现步骤摘要】
硫代二乙酸二甲酯在制备抗血栓和神经退行性药物的应用
本专利技术涉及硫代二乙酸二甲酯在制备用于预防或治疗由血小板聚集引起的疾病和神经退行性疾病的药物中的应用，本专利技术属于药学领域。
技术介绍
神经退行性疾病(Neurodegenerativedisease)是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称，主要疾病包括帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）、多发性硬化症（MultipleSclerosis，MS）等。多发性硬化症（MultipleSclerosis，MS）是一种慢性、炎症性、脱髓鞘的中枢神经系统疾病。MS的发病机制复杂，至今仍未完全明确，对MS的治疗没有特殊有效的药物，临床上用于治疗多发性硬化症的药物主要是基于抗炎、神经保护和免疫调节而发挥作用，或者对症治疗，但由于多发性硬化症具有致病机制复杂，病因尚示完全清楚，所以现在的治疗手段仍然十分有限，因此开发新型的预防和治疗多发性硬化症的药物非常有现实意义。老年痴呆分为早老性痴呆(阿尔茨海默病，Alzheimer’sdisease，AD)和血管性痴呆(vasculardementia，VD)两类及二者兼有的混合型，AD是一种与年龄高度相关的以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。痴呆患者不仅本人痛苦，而且对家庭和社会造成很大的负担，目前没有较好的治疗药物，因此寻找有效药物以延缓、控制AD和VD的发生发展极为重要。血栓性疾病严重威胁人类的生命健康，其发病率高居各种疾病之首，且近年来还有渐增之势，是当代医学研究的重点和热点之一。在抗血栓药物中比较有代表性的药品有阿司匹林和氯吡格雷。但是以阿司匹林和氯吡格雷为代表的药品不良反应过多，以引起消化道出血和脑出血为主要不良反应，更不幸的是氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益，部分患者对氯吡格雷的心血管的保护作用存在氯吡格雷抵抗，对于阿司匹林也同样有部分患者会产生阿司匹林抵抗疗。因此市场上需要全新结构的化学药品来改善现有品种的不足。
技术实现思路
富马酸二甲酯（反丁烯二酸二甲酯）是一种常见的防霉保鲜剂，具有低毒、广谱的抑菌作用，应用较广。直到2013年3月27日美国FDA批准由BiogenIdec公司开发的用于治疗多发硬化症的富马酸二甲酯(商品名Tecfidera)获得上市，富马酸二甲酯才引起医药人士的更多关注，我们尝试将硫代二乙酸二甲酯(CAS:16002-29-2)用于多发性硬化症的药效筛选，竟然取得了意想不到的治疗效果。也让我们对硫代二乙酸二甲酯进行了更多的在其他疾病方面的药效筛选工作。实验性自身免疫性脑脊髓炎(ExperimentalAutoimmuneEncephalomyelitis，EAE)小鼠是研究MS的经典动物模型，由于EAE与人类MS在临床、生化、免疫及病理等诸多方面具有相同的特征,所以它是目前国际公认的MS理想动物模型。在此药理模型下做的药效学筛选结果，显示硫代二乙酸二甲酯可以作为治疗多发性硬化症的有效药物。随后我们又对硫代二乙酸的其它酯类如硫代二乙酸单甲酯、硫代二乙酸单乙酯、硫代二乙酸甲乙酯、硫代二乙酸二乙酯、硫代二乙酸二丙酯、硫代二乙酸二异丙酯、硫代二乙酸二丁酯等，进行了药效筛选的比较，发现此类药物有共同的抗多性硬化症的药效，特别是硫代二乙酸单甲酯、硫代二乙酸单乙酯和硫代二乙酸甲乙酯这三个化合物和硫代二乙酸二甲酯有极其近似的药效作用。M受体阻断剂东莨菪碱致小鼠学习记忆障碍模型作为老年性痴呆的常用动物模型，在老年痴呆症的药效研究中，Morris水迷宫是目前世界公认的较为客观的学习记忆功能评价方法。Morris水迷宫主要由一金属圆柱形水池(池高60cm，直径120cm)和自动显示、监测、记录装置及安全岛(直径10cm的平台)组成。预先将池壁及平台用黑色自带胶塑料纸粘贴为黑色，使池水显示为黑色，水面高出平台15mm，这样动物不能通过听、视和嗅觉到达平台，以便检测动物对空间位置的记忆能力。水温保持在23士1℃，水池分为4个象限(东北、东南、西北、西南)，平台置于西北象限的中心。每只小鼠的游泳活动通过监视仪进行监测并记录，直接连于计算机进行处理分析。定位航行实验连续进行5天。每只大鼠1天接受2次训练寻找平台，两次分别从东南和西南象限的中点，头朝向池壁入水，两次训练间隔10分钟。记录找到平台的时间(潜伏期)、搜索策略和游泳速度3项指标。第一次实验开始前将大鼠放在平台上适应10秒，随着训练次数的增加，各组小鼠寻找安全岛的潜伏期逐渐缩短。最后一次训练结束后移去平台，让小鼠自由游泳寻找平台，记录小鼠在每个象限花费的时间及第一次穿越目标的时间。如小鼠在原来平台所在象限停留的时间长、第一次穿越目标的时间短，则提示大鼠已经对这个空间目标产生记忆。在此药理模型下做的药效学筛选结果，显示硫代二乙酸二甲酯有抗老年痴呆的药理作用。随后我们又对硫代二乙酸的其它酯类如硫代二乙酸单甲酯、硫代二乙酸单乙酯、硫代二乙酸甲乙酯、硫代二乙酸二乙酯、硫代二乙酸二丙酯、硫代二乙酸二异丙酯、硫代二乙酸二丁酯等，进行了药效筛选的比较，发现此类药物有共同的抗多性硬化症的药效，特别是硫代二乙酸单甲酯、硫代二乙酸单乙酯和硫代二乙酸甲乙酯这三个化合物和硫代二乙酸二甲酯有近似的药效作用。我们也尝试筛选硫代二乙酸二甲酯对血液系统的影响，在抗血小板聚集的药效筛选中，以大鼠为实验对象，以阿司匹林为阳性对照，检测给药后引起的血小板聚集抑制率变化，意外发现硫代二乙酸二甲酯竟然有很好的抗血小板聚集的药效作用，并且达到同样的药效作用时给药剂量只为阿司匹林用量的一半左右。随后我们对硫代二乙酸的其它酯类如硫代二乙酸单甲酯、硫代二乙酸单乙酯、硫代二乙酸甲乙酯、硫代二乙酸二乙酯、硫代二乙酸二丙酯、硫代二乙酸二异丙酯、硫代二乙酸二丁酯等，进行了药效筛选的比较，发现此类药物有共同的抗血小板聚集的药效，特别是硫代二乙酸单甲酯、硫代二乙酸单乙酯、硫代二乙酸甲乙酯和硫代二乙酸二乙酯这四个化合物和硫代二乙酸二甲酯有极其近似的药效作用。具体实施方式实施例1．抗多发性硬化症的药效学试验：药理模型的建立：将髓鞘少突胶质细胞糖蛋白MOG35-55多肽用PBS溶液稀释后与含有结核分枝杆菌的完全弗氏佐剂等体积充分混合（每100μl混合液中含150μg的MOG和300μg的结核分枝杆菌），低温超声成白色乳浊液，制成均一抗原。将体重在20克左右的6-8周龄的雌性C57BL/6小鼠，每只小鼠注射含有300μg的MOG35-55多肽的0.2ml充分乳化的抗原乳液(含结核分枝杆菌的终浓度为3mg/ml)，分三点皮下注射：后肢大腿根部两侧各50μl、尾根部100μl。在免疫后当天和第2天分别在腹腔注射百日咳毒素(300ng/只，用100μl的PBS溶解)。取造模的C57BL/6小鼠，随机分为3组，分别是硫代二乙酸二甲酯和阳性药对照组（富马酸二甲酯）、阴性对照组（生理盐水组），每组各8只。在接种抗原后的第5天，分别以20mg/kg的用量1天2次、连续14天对小鼠经口投入以上化合物。EAE临床评分标准：从免疫当天起，观察实验小鼠的临床表现，从接种抗原后的第14天起，每天根据神经症状得分进行EA本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.硫代二乙酸二甲酯在制备预防、缓解或治疗血栓性疾病和神经退行性疾病的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.硫代二乙酸二甲酯在制备预防、缓解或治疗血栓性疾病和神经退行性疾病的药物中的应用。2.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的神经退行性疾病为多发性硬化症...

【专利技术属性】
技术研发人员：王立峰，文全新，郜金军，
申请(专利权)人：北京北朋科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11