N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺的制备方法技术

本文提供了用于制备式(1)的化合物的合成方法

Preparation of N-(5-(3-(7-(3-fluorophenyl) -3H-imidazo [4,5-C] pyridine-2-yl) -1H-indazole-5-yl) pyridine-3-yl) -methylbutyramide

In this paper, the synthetic methods of compounds used in the preparation of formula (1) are provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺的制备方法相关申请本申请要求2016年6月1提交的美国临时申请62/344,170和2016年11月7日提交的美国临时申请62/418,657的权益，两者都通过引用全文纳入本文。
本文提供了N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺，包括其无定形和多晶型形式的制备方法。本文还提供了N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺的中间体和药学上可接受的盐。该化合物可用于治疗各种疾病，包括癌症、异常细胞增殖、血管生成、阿尔茨海默病、骨关节炎和其他Wnt相关疾病。
技术介绍
式1的化合物:N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺是Wnt抑制剂。式(1)的化合物可以根据美国专利8,252,812中所公开的那样制备，该专利全文以引用的方式并入本文。需要用于制备式(1)化合物的替代合成方法。本文公开了这种替代的合成方法。
技术实现思路
本文提供了式(1)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括：(a)使式(2)的化合物或其盐，其中：R1是氮保护基团，和X1是第一离去基团；与式(4)的化合物或其盐反应，其中X2是第二离去基团；以制备式(5)的化合物或其盐；(b)使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应，以制备式(7)的化合物或其盐；和(c)使式(7)的化合物或其盐脱保护，以制备式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。本文还提供了式(1)的化合物，或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括：(a)使式(2)的化合物或其盐，其中：R1是氮保护基团，和X1选自下组：–Cl、–Br、–I和–OTf；与硼试剂反应，以制备式(3)的化合物或其盐，其中，A选自下组：硼酸，硼酸酯，硼酸盐，亚硼酸盐(borinate)，硼烷酸盐(boranate)，硼烷酰胺，N-配位硼酸盐和三氟硼酸盐；(b)使式(3)的化合物或其盐与(4)的化合物或其盐反应，其中X2选自下组：–Cl、–Br、–I和–OTf；以制备式(5)的化合物或其盐；(c)使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应，以制备式(7)的化合物或其盐；和(d)使式(7)的化合物或其盐脱保护，以制备式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。进一步提供了式(1)的化合物：或其盐的制备方法，所述方法包括：(a)使式(8)的化合物或其盐与双(频哪醇合)二硼反应，以制备式(9)的化合物或其盐；(b)使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应，以制备式(11)的化合物或其盐；(c)使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应，以制备式(12)的化合物或其盐；和(d)使式(12)的化合物或其盐脱保护，以制备式(1)的化合物或其盐。本专利技术还提供了式(1)的化合物或其盐的制备方法，所述方法包括：(a)使式(8)的化合物或其盐与双(频哪醇合)二硼和Pd(dppf)Cl2反应以制备式(9)的化合物或其盐；(b)使式(9)的化合物或其盐，与式(10)的化合物或其盐，与Pd(PPh3)4和K3PO4反应，以制备式(11)的化合物或其盐；(c)使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应，以制备式(12)的化合物或其盐；和(d)使式(12)的化合物或其盐脱保护，以制备式(1)的化合物或其盐，其中，使式(12)的化合物脱保护以制备式(1)的化合物包括使式(12)的化合物与TFA反应。在一些实施方式中，TFA是纯TFA。在一些实施方式中，TFA与式(12)的化合物或其盐的质量当量比为约2:1至约16:1。在一些实施方式中，TFA与式(12)的化合物或其盐的质量当量比为约7:1至约9:1。在一些实施方式中，TFA与式(12)的化合物或其盐的质量当量比为约8:1。在本文提供的方法的一些实施方式中，使式(12)化合物或其盐脱保护在约15℃至约25℃的温度下进行。在一些实施方式中，使式(12)化合物或其盐脱保护在约20℃的温度下进行。在本文提供的方法的一些实施方式中，将式(12)化合物或其盐脱保护进行约2小时至约7小时的时间。在一些实施方式中，使式(12)化合物或其盐脱保护进行约3小时至约7小时。在一些实施方式中，使式(12)化合物或其盐脱保护进行约2小时至约4小时。在一些实施方式中，使式(12)化合物或其盐脱保护进行约5小时。在一些实施方式中，使式(12)化合物或其盐脱保护进行约3小时。在本文提供的方法的一些实施方式中，使式(12)化合物或其盐脱保护包括形成第一混合物；在约0℃至约10℃的温度下向第一混合物中加入水以形成第二混合物。在一些实施方式中，在约5℃的温度下加入水以形成第二混合物。在一些实施方式中，该方法包括将第二混合物再浆化约0.5小时至约1小时的时间。在一些实施方式中，该方法包括将第二混合物再浆化约0.75小时的时间。在一些实施方式中，该方法包括在约0℃至约10℃的温度下将第二混合物再浆化。在一些实施方式中，该方法包括在约5℃的温度下将第二混合物再浆化。在一些实施方式中，该方法还包括过滤第二混合物以提供滤液。在一些实施方式中，该方法还包括在约0℃至约10℃的温度下将水加入滤液中以形成第三混合物。在一些实施方式中，在约5℃的温度下将水加入滤液中以形成第三混合物。在一些实施方式中，该方法包括在约10℃的温度下将第三混合物再浆化。在一些实施方式中，该方法包括在约10℃的温度下将第三混合物再浆化。在一些实施方式中，该方法包括将第三混合物再浆化约1小时至约2小时的时间。在一些实施方式中，该方法包括将第三混合物再浆化约1.5小时的时间。在一些实施方式中，该方法还包括过滤第三混合物以提供第一残留固体。在本文提供的方法的一些实施方式中，该方法还包括将乙醇加入第一残留固体中以形成第四混合物。在一些实施方式中，该方法包括在约25℃至约35℃的温度下将第四混合物再浆化。在一些实施方式中，该方法包括在约30℃的温度下将第四混合物再浆化。在一些实施方式中，该方法包括将第四混合物再浆化约2小时至约4小时的时间。在一些实施方式中，该方法包括将第四混合物再浆化约3小时的时间。在一些实施方式中，该方法包括过滤第四混合物以提供第二残留固体。在本文提供的方法的一些实施方式中，该方法包括将水加入第二残留固体中以形成第五混合物。在一些实施方式中，该方法包括在约20℃至约30℃的温度下将第五混合物再浆化。在一些实施方式中，该方法包括在约25℃的温度下将第五混合物再浆化。在一些实施方式中，该方法包括将第五混合物再浆化约0.5小时至约1.5小时的时间。在一些实施方式中，该方法包括将第五混合物再浆化约1小时的时间。在本文提供的方法的一些实施方式中，该方法包括将碱加入第五混合物中以形成第六混合物。在一些实施方式中，碱选自：碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，硫酸钠，硫酸钾，硫酸铯，磷酸锂，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式(1)的化合物或其盐的方法

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.01 US 62/344,170;2016.11.07 US 62/418,6571.一种制备式(1)的化合物或其盐的方法所述方法包括：(a)使式(8)的化合物或其盐与双(频哪醇合)二硼和Pd(dppf)Cl2反应以制备式(9)的化合物或其盐(b)使式(9)的化合物或其盐，与式(10)的化合物或其盐与Pd(PPh3)4和K3PO4反应，以制备式(11)的化合物或其盐(c)使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐以及(d)使式(12)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐，其中，所述使式(12)的化合物脱保护以制备式(1)的化合物包括使式(12)的化合物与TFA反应。2.如权利要求1所述的方法，其中，Pd(dppf)Cl2与式(9)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1至约0.1:1。3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中，Pd(dppf)Cl2与式(9)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.03:1。4.如权利要求1所述的方法，其中，Pd(PPh3)4与式(9)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1至约0.1:1。5.如权利要求1和4中任一项所述的方法，其中，Pd(PPh3)4与式(9)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.03:1。6.一种制备式(1)的化合物或其药学上可接受的盐的方法所述方法包括：(a)使式(2)的化合物或其盐其中：R1是氮保护基团，X1是第一离去基团，与式(4)的化合物或其盐反应，其中X2是第二离去基团，以制备式(5)的化合物或其盐(b)使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐以及(c)使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。7.一种制备式(1)的化合物或其药学上可接受的盐的方法所述方法包括：(a)使式(2)的化合物或其盐其中：R1是氮保护基团，并且X1选自下组：–Cl、–Br、–I和–OTf，与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐其中，A选自下组：硼酸，硼酸酯，硼酸盐，亚硼酸盐(borinate)，硼烷酸盐(boranate)，硼烷酰胺，N-配位硼酸盐和三氟硼酸盐；(b)使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应其中，X2选自下组：–Cl、–Br、–I和–OTf，以制备式(5)的化合物或其盐(c)使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐以及(d)使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。8.如权利要求6或7所述的方法，其中，所述氮保护基团选自下组：乙酰基、苄基、枯基、二苯甲基、三苯甲基(Trt)、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰氧基甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷氧基羰基(Adoc)、烯丙基、烯丙氧基羰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧基羰基(BOC)、叔丁基、1-甲基-1,1-二甲基苄基、(苯基)甲基苯、吡啶基和新戊酰基。9.如权利要求6-8中任一项所述的方法，其中，所述氮保护基团是三苯甲基。10.如权利要求6-9中任一项所述的方法，其中，A选自下组：11.如权利要求6-10中任一项所述的方法，其中，A是：12.如权利要求6-11中任一项所述的方法，其中，X1是–Br。13.如权利要求6-11中任一项所述的方法，其中，X1是–I。14.如权利要求6-13中任一项所述的方法，其中，X2是–Br。15.如权利要求6-13中任一项所述的方法，其中，X2是–I。16.如权利要求6-15中任一项所述的方法，其中，使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐在钯催化剂的存在下进行。17.如权利要求16所述的方法，其中，所述钯催化剂选自下组：乙酸钯(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、四(三苯基膦)钯(0)、(MeCN)2PdCl2和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。18.如权利要求16-17中任一项所述的方法，其中，所述钯催化剂是Pd(dppf)Cl2。19.如权利要求6和16-18中任一项所述的方法，其中，所述钯催化剂与所述式(2)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1至约0.1:1。20.如权利要求6和16-19中任一项所述的方法，其中，所述钯催化剂与所述式(2)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.03:1。21.如权利要求6-20中任一项所述的方法，其中，使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐在约80℃至约110℃的温度下进行约15小时至约25小时的时间。22.如权利要求6-21中任一项所述的方法，其中，使式(2)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(3)的化合物或其盐在约85℃至约95℃的温度下进行约16小时至约20小时的时间。23.如权利要求6-22中任一项所述的方法，其中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐在钯催化剂的存在下进行。24.如权利要求23所述的方法，其中，所述钯催化剂选自下组：PPdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2dppfCH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(邻-甲苯基)3]2、Pd2(dba)3/P(邻-甲苯基)3、Pd2(dba)/P(呋喃基)3、Cl2Pd[P(呋喃基)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、Pd[P(t-Bu)3]2、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2[PCy3]2和Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。25.如权利要求23-24中任一项所述的方法，其中，所述钯催化剂是Pd(PPh3)4。26.如权利要求23-25中任一项所述的方法，其中，所述钯催化剂与所述式(3)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1至约0.1:1。27.如权利要求23-26中任一项所述的方法，其中，所述钯催化剂与所述式(3)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.03:1。28.如权利要求23-27中任一项所述的方法，其中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应在碱的存在下进行。29.如权利要求28所述的方法，其中，所述碱选自下组：Na2CO3、Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、KOtBu、NEt3、Bu4F和NaOH。30.如权利要求28-29中任一项所述的方法，其中，所述碱是K3PO4。31.如权利要求28-30中任一项所述的方法，其中，所述碱与所述式(4)的化合物或其盐之比为约3.0:1。32.如权利要求6-31中任一项所述的方法，其中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐在1,4-二噁烷的存在下进行。33.如权利要求6-32中任一项所述的方法，其中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐在惰性气氛下进行。34.如权利要求6-33中任一项所述的方法，其中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐在N2气氛下进行。35.如权利要求6-34中任一项所述的方法，其中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐在约80℃至约100℃的温度下持续约1小时至约5小时的时间。36.如权利要求6-35中任一项所述的方法，其中，使式(3)的化合物或其盐与式(4)的化合物或其盐反应以制备式(5)的化合物或其盐在约85℃至约95℃的温度下持续约2小时至约3小时的时间。37.如权利要求6-36中任一项所述的方法，所述方法还包括在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，使式(5)的化合物在水中沉淀。38.如权利要求6-37中任一项所述的方法，所述方法还包括在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，制备式(5)的化合物的盐。39.如权利要求6-38中任一项所述的方法，所述方法还包括在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，制备式(5)的化合物的草酸盐。40.如权利要求6-39中任一项所述的方法，所述方法还包括在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，制备游离碱形式的式(5)的化合物。41.如权利要求6-40中任一项所述的方法，所述方法还包括在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，使式(5)的化合物或其盐在非极性有机溶剂中沉淀。42.如权利要求6-40中任一项所述的方法，所述方法还包括在使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，使式(5)的化合物或其盐在正庚烷中沉淀。43.如权利要求6-36中任一项所述的方法，在式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，所述方法还包括以下一种或多种：(a)使式(5)的化合物在水中沉淀；(b)由所述沉淀的式(5)的化合物制备式(5)的化合物的盐；(c)由所述式(5)的化合物的盐制备游离碱形式的式(5)的化合物；和(d)使所述游离碱形式的式(5)的化合物在非极性有机溶剂中沉淀。44.如权利要求6-36中任一项所述的方法，在式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐之前，所述方法还包括以下一种或多种：(a)使式(5)的化合物在水中沉淀；(b)由所述沉淀的式(5)的化合物制备式(5)的化合物的草酸盐；(c)由所述式(5)的化合物的盐制备游离碱形式的式(5)的化合物；和(d)使所述游离碱形式的式(5)的化合物在正庚烷中沉淀。45.如权利要求6-44中任一项所述的方法，其中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐在Na2SO3的存在下进行。46.如权利要求45所述的方法，其中，所述Na2SO3是研磨的Na2SO3。47.如权利要求6-46中任一项所述的方法，其中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐在N-甲基-2-吡咯烷酮的存在下进行。48.如权利要求6-47中任一项所述的方法，其中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐在惰性气氛下进行。49.如权利要求6-48中任一项所述的方法，其中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐在N2气氛下进行。50.如权利要求6-49中任一项所述的方法，其中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐在约100℃至约120℃的温度下进行约5小时至约10小时的时间。51.如权利要求6-50中任一项所述的方法，其中，使式(5)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(7)的化合物或其盐在约110℃至约115℃的温度下进行约7小时至约9小时的时间。52.如权利要求6-51中任一项所述的方法，所述方法还包括在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前，制备式(7)的化合物的盐。53.如权利要求6-51中任一项所述的方法，所述方法还包括在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前，制备式(7)的化合物的草酸盐。54.如权利要求6-53中任一项所述的方法，所述方法还包括在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前，制备游离碱形式的式(7)的化合物。55.如权利要求6-54中任一项所述的方法，所述方法还包括在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前，使式(7)的化合物或其盐在非极性有机溶剂中沉淀。56.如权利要求6-54中任一项所述的方法，所述方法还包括在使式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前，使式(7)的化合物或其盐在正庚烷中沉淀。57.如权利要求6-51中任一项所述的方法，在式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前，所述方法还包括以下一种或多种：(a)制备式(7)的化合物的盐；(b)由所述式(7)的化合物的盐制备游离碱形式的式(7)的化合物；和(c)使所述游离碱形式的式(7)的化合物在非极性有机溶剂中沉淀。58.如权利要求6-51中任一项所述的方法，在式(7)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐之前，所述方法还包括以下一种或多种：(a)制备式(7)的化合物的草酸盐；(b)由所述式(7)的化合物的草酸盐制备游离碱形式的式(7)的化合物；和(d)使所述游离碱形式的式(7)的化合物在正庚烷中沉淀。59.一种制备式(1)的化合物或其盐的方法所述方法包括：(a)使式(8)的化合物或其盐与双(频哪醇合)二硼反应以制备式(9)的化合物或其盐(b)使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐(c)使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐以及(d)使式(12)的化合物或其盐脱保护以制备式(1)的化合物或其盐。60.如权利要求59所述的方法，其中，使式(8)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(9)的化合物或其盐在钯催化剂的存在下进行。61.如权利要求59-60中任一项所述的方法，其中，所述钯催化剂选自下组：乙酸钯(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、四(三苯基膦)钯(0)、(MeCN)2PdCl2和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。62.如权利要求59-61中任一项所述的方法，其中，所述钯催化剂是Pd(dppf)Cl2。63.如权利要求60-62中任一项所述的方法，其中，所述钯催化剂与所述式(8)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1至约0.1:1。64.如权利要求60-63中任一项所述的方法，其中，所述钯催化剂与所述式(8)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.03:1。65.如权利要求59-64中任一项所述的方法，其中，使式(8)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(9)的化合物或其盐在约80℃至约110℃的温度下进行约15小时至约25小时的时间。66.如权利要求59-65中任一项所述的方法，其中，使式(8)的化合物或其盐与硼试剂反应以制备式(9)的化合物或其盐在约85℃至约95℃的温度下进行约16小时至约20小时的时间。67.如权利要求59-66中任一项所述的方法，其中，使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物在钯催化剂的存在下进行。68.如权利要求67所述的方法，其中，所述钯催化剂选自下组：PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2dppfCH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(邻-甲苯基)3]2、Pd2(dba)3/P(邻-甲苯基)3、Pd2(dba)/P(呋喃基)3、Cl2Pd[P(呋喃基)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Pd[P(t-Bu)3]2、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2[PCy3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2和Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2。69.如权利要求67-68中任一项所述的方法，其中，所述钯催化剂是Pd(PPh3)4。70.如权利要求67-69中任一项所述的方法，其中，所述钯催化剂与所述式(9)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.01:1至约0.1:1。71.如权利要求67-70中任一项所述的方法，其中，所述钯催化剂与所述式(9)的化合物或其盐的摩尔当量比为约0.03:1。72.如权利要求67-71中任一项所述的方法，其中，所述反应在碱的存在下进行。73.如权利要求72所述的方法，其中，所述碱选自下组：Na2CO3、Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、KOtBu、NEt3、Bu4F和NaOH。74.如权利要求72-73中任一项所述的方法，其中，所述碱是K3PO4。75.如权利要求59-74中任一项所述的方法，其中，使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐在1,4-二噁烷的存在下进行。76.如权利要求59-75中任一项所述的方法，其中，使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐在惰性气氛下进行。77.如权利要求59-76中任一项所述的方法，其中，使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐在N2气氛下进行。78.如权利要求59-77中任一项所述的方法，其中，使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐在约80℃至约100℃的温度下进行约1小时至约5小时的时间。79.如权利要求59-78中任一项所述的方法，其中，使式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐反应以制备式(11)的化合物或其盐在约85℃至约95℃的温度下进行约2小时至约3小时的时间。80.如权利要求59-79中任一项所述的方法，所述方法还包括在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，使式(11)的化合物在水中沉淀。81.如权利要求59-80中任一项所述的方法，所述方法还包括在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，制备式(11)的化合物的盐。82.如权利要求59-81中任一项所述的方法，所述方法还包括在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，制备式(11)的化合物的草酸盐。83.如权利要求59-82中任一项所述的方法，所述方法还包括在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，制备游离碱形式的式(11)的化合物。84.如权利要求59-83中任一项所述的方法，所述方法还包括在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，使式(11)的化合物或其盐在非极性有机溶剂中沉淀。85.如权利要求59-84中任一项所述的方法，所述方法还包括在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，使式(11)的化合物或其盐在正庚烷中沉淀。86.如权利要求59-85中任一项所述的方法，在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，所述方法还包括以下一种或多种：(a)使式(11)的化合物在水中沉淀；(b)由所述沉淀的式(11)的化合物制备式(5)的化合物的盐；(c)由所述式(11)的化合物的盐制备游离碱形式的式(5)的化合物；和(d)使所述游离碱形式的式(11)的化合物在非极性有机溶剂中沉淀。87.如权利要求59-86中任一项所述的方法，在使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐之前，所述方法还包括以下一种或多种：(a)使式(11)的化合物在水中沉淀；(b)由所述沉淀的式(11)的化合物制备式(11)的化合物的草酸盐；(c)由所述式(11)的化合物的盐制备游离碱形式的式(11)的化合物；和(d)使所述游离碱形式的式(11)的化合物在正庚烷中沉淀。88.如权利要求59-87中任一项所述的方法，其中，使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐还包括Na2SO3。89.如权利要求88所述的方法，其中，所述Na2SO3是研磨的Na2SO3。90.如权利要求59-89中任一项所述的方法，其中，使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐在N-甲基-2-吡咯烷酮的存在下进行。91.如权利要求59-90中任一项所述的方法，其中，使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐在惰性气氛下进行。92.如权利要求59-91中任一项所述的方法，其中，使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐在N2气氛下进行。93.如权利要求59-92中任一项所述的方法，其中，使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐在约100℃至约120℃的温度下进行约5小时至约10小时的时间。94.如权利要求59-93中任一项所述的方法，其中，使式(11)的化合物或其盐与式(6)的化合物或其盐反应以制备式(12)的化合物或其盐在约110℃至约115℃的温度下进行约7小时至约9小时的时间。95.如权利要求59-94中任一项所述的方法，所述方法还包括在使...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·K·克西，
申请(专利权)人：萨穆梅德有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US