用于治疗外周疾病的PDE9抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及PDE9抑制剂、其合成及其用于治疗良性前列腺增生、β地中海贫血和镰状细胞疾病的用途。

PDE9 inhibitors for peripheral diseases

The present invention relates to PDE9 inhibitor, its synthesis and application in the treatment of benign prostatic hyperplasia, beta thalassemia and sickle cell diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗外周疾病的PDE9抑制剂相关申请的引用本申请要求2016年7月6日提交的美国临时申请号62/359,080和2017年1月20日提交的美国临时申请号62/448,414的优先权，其每一篇的内容通过引用的方式以其整体并入本文。专利
本专利技术涉及环单磷酸鸟苷(cGMP)特异性9型磷酸二酯酶抑制剂(下文称为PDE9抑制剂)。专利技术背景磷酸二酯酶(PDE)是降解环核苷酸并因此调节遍及整个身体的第二信使的细胞水平的酶家族。PDE代表有吸引力的药物靶标，这已分别被进入临床试验和市场的多个化合物所证明。PDE由21个基因编码，这些基因在功能上被分成11个家族，这些家族在动力学性质、底物选择性、表达、定位模式、激活、调节因子和抑制剂敏感性方面有所不同。PDE的功能是降解环单磷酸核苷、环单磷酸腺苷(cAMP)和/或环单磷酸鸟苷(cGMP)，它们是参与众多至关重要的过程(包括控制神经传递和平滑肌收缩和舒张)的重要细胞内调质。PDE9是cGMP特异性(cAMP的Km是cGMP的1000多倍)，并且已被假设为调整cGMP水平的关键物质，因为在这一核苷酸的PDE之间其具有最低的Km。PDE9在整个脑部以低水平表达，具有调整基底cGMP的潜能。在外周，PDE9表达在前列腺、肠、肾和造血细胞中最高，能够在各种非CNS适应症中发挥治疗潜力。良性前列腺增生(Benignprostatehyperplasia，BPH)是老年男性群体最常见的状况之一，并代表了主要的健康问题(UeckertSetal.,ExpertRevClinPharmacol.2013May；6(3):323-32)。BPH导致在前列腺的尿道周区域形成大的结节，这可导致尿路梗阻。BPH主要是基质增殖过程的结果，并且前列腺增大的重要成因是由平滑肌增殖造成的。目前对BPH的药物治疗包括α1肾上腺素能阻滞剂、5-α-还原酶抑制剂，以及最近的PDE5抑制剂他达拉非(tadalafil)。已知PDE5抑制剂经由增加的cGMP水平来介导平滑肌松弛。cGMP特异性PDE9在前列腺中以高水平表达，并且PDE9抑制因此可以对BPH提供潜在的抗增殖益处。PDE9广泛分布在人下尿路的尿路上皮中，并且PDE9抑制在下尿路功能障碍上皮(lowerurinarytractdysfunctionalepithelium，LUDE)疾病中可能是有益的(Nagasakietal.,BJUInt.2012Mar；109(6):934-40)。功能障碍的下尿路上皮能影响女性的膀胱、尿道、阴唇或阴道口以及男性的前列腺管和尿道(ParsonsLCetal.,2002)。已表明在鼠科动物的阴茎海绵体中存在PDE9的表达，并且已证明长期PDE9抑制导致放大的NO-cGMP介导的海绵体响应并因此开放了在勃起功能障碍中的潜在益处(DaSilvaetal.,IntJImpotRes.2013Mar-Apr；25(2):69-73)。目前经批准的用于勃起功能障碍的治疗是PDE5抑制剂类型，增加在供应阴茎的阴茎海绵体的血管内层的平滑肌细胞中的cGMP。已表明cGMPPDE抑制增强肌肉微脉管血液流动和对胰岛素的葡萄糖摄入响应(Gendersetal.,AmJPhysiolEndocrinolMetab.2011Aug；301(2):E342-50)。靶向在肌肉和血管中表达的cGMP特异性PDE9可以为增强肌肉胰岛素敏感性提供有前景的途径，并因此有益于治疗2型糖尿病。PDE9抑制可以代表对镰状细胞疾病(SickleCellDisease，SCD)(一种遗传病症，导致血管闭塞性过程，引起许多SCD患者死亡)的新型一线治疗。SCD疾病因血红蛋白(HBB)基因中的点突变产生异常的镰状血红蛋白(HbS)而引起的，该镰状血红蛋白聚合并形成僵硬且粘性的镰状红细胞。镰状红细胞导致慢性炎症、增多的细胞粘附、氧化应激和内皮功能障碍，在血管闭塞性过程中达到顶峰。迄今为止尚不能治愈SCD。治疗选择包括输血和用抗癌剂羟基脲治疗。输血通过增加循环中正常的、非镰状红细胞的数量来矫正贫血。定期输血的疗法能帮助高风险的儿童预防中风复发。羟基脲(HU)已被批准用于治疗SCD并显示降低疼痛危象和住院治疗的频率。HU改善SCD症状的假说机理是双重的：a)增加非镰状胎血红蛋白的生产；和b)减少细胞粘附。具体地说，HUa)经由cGMP信号传导增加非镰状胎血红蛋白的生产，已表明这导致增加的红细胞存活；和b)增加氧化氮和cGMP水平，从而减少粘附并增加存活。总的来说，迄今为止的证据支持以下观点：羟基脲对SCD具有益处的两种机理都是经由增加的cGMP介导的。不幸的是，HU的耐受性通常很差，并且其广泛使用受到以下限制：对于其对生育和繁殖的潜在影响的担忧；其血液毒性引起的实现和维持有效剂量的挑战；和每月监测的要求(Heeneyetal.,PediatrClinNorthAm.,55(2):483-501(2008))。事实上，估计每4名成年患者只有1名(甚至可能更少)用该药物治疗(Stettleretal.,JAMA.,313:1671-2(2015))。此外，由于这些挑战，许多患者被给予亚有效剂量的HU。因此，迫切需要能够全面安全地用于预防所有年龄的患者的SCD疾病并发症的新型、安全和有效的治疗。此外，PDE9抑制剂可以用于治疗地中海贫血病症，例如β地中海贫血，一组遗传性血液病，导致血红蛋白β链的合成很少或没有。β地中海贫血的症状包括贫血、身体许多部位缺氧、肺动脉高压、血栓形成事件、感染、内分泌功能障碍和腿部溃疡。常规疗法包括定期输注红细胞。然而，重复的输送导致铁过载和许多副作用(deDreuzyetal.,BiomedJ.,vol.39(1):24-38(2016))。非常需要新的疗法。WO2012/040230公开了具有咪唑并三嗪酮骨架的PDE9抑制剂，用作药物治疗PDE9相关疾病，包括CNS和神经退行性病症。WO2008/139293和WO2010/084438均公开了为PDE9抑制剂的氨基-杂环化合物及其用于治疗神经退行性病症和认知障碍的用途。专利技术概述对于外周疾病良性前列腺增生(BPH)、尿路功能障碍上皮疾病、勃起功能障碍、2型糖尿病、β地中海贫血和镰状细胞疾病(SCD)的改进治疗具有持续的需求，就此目的而言，使用PDE9抑制剂可能是非常有用的。因为PDE9在整个脑部在具有潜在的基底cGMP处表达，并因此信号传导级联显示调节突触传导，用于治疗外周疾病的PDE9抑制剂具有低血脑屏障穿透作用(BBB穿透作用)以避免潜在的中枢介导的副作用是重要的。本专利技术提供了新型PDE9抑制剂，已表明其具有低血脑屏障穿透作用并因此可以特别用于治疗外周疾病，如良性前列腺增生(BPH)、尿路功能障碍上皮疾病、勃起功能障碍、2型糖尿病和镰状细胞疾病(SCD)。而且，本专利技术的PDE9抑制剂相比于PDE1抑制剂，是显著更强的PDE9抑制剂。这种PDE抑制选择性是重要的，因为PDE1在心脏和睾丸中表达，并且对这些PDE1同种型的抑制被认为是心血管和生殖系统副作用的潜在原因。本专利技术涵盖以下化合物：化合物(P1)化合物(P2)化合物(P3)、化合物P3的外消旋物和对映异构体纯变体，化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种增加受试者的细胞或血浆中的环单磷酸鸟苷(cGMP)水平的方法，包括施用具有咪唑并吡嗪酮骨架或咪唑并三嗪酮骨架的9型磷酸二酯酶(PDE9)抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.06 US 62/359,080;2017.01.20 US 62/448,4141.一种增加受试者的细胞或血浆中的环单磷酸鸟苷(cGMP)水平的方法，包括施用具有咪唑并吡嗪酮骨架或咪唑并三嗪酮骨架的9型磷酸二酯酶(PDE9)抑制剂。2.如权利要求1所述的方法，其中所述cGMP水平增加了至少约50％、约100％、约150％、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约10倍、约15倍、约20倍或约25倍。3.一种增加受试者的胎血红蛋白(HbF)阳性细胞数的方法，包括施用具有咪唑并吡嗪酮骨架或咪唑并三嗪酮骨架的PDE9抑制剂。4.如权利要求3所述的方法，其中所述HbF阳性红细胞数增加了至少约50％、约100％、约150％、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约10倍、约15倍、约20倍或约25倍。5.一种降低受试者的镰状红细胞百分比(镰状RBC％)、瘀滞百分比(瘀滞％)、总胆红素或总白细胞计数的方法，包括施用具有咪唑并吡嗪酮骨架或咪唑并三嗪酮骨架的PDE9抑制剂。6.如权利要求5所述的方法，其中镰状RBC％、瘀滞％、总胆红素或总白细胞计数减少了至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％或约70％。7.一种降低受试者的白细胞增多或中性粒细胞水平的方法，包括施用具有咪唑并吡嗪酮骨架或咪唑并三嗪酮骨架的PDE9抑制剂。8.如权利要求7所述的方法，其中所述中性粒细胞水平降低了至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％或约70％。9.一种降低受试者的中性粒细胞与内皮细胞结合的方法，包括施用具有咪唑并吡嗪酮骨架或咪唑并三嗪酮骨架的PDE9抑制剂。10.一种治疗受试者的β地中海贫血的方法，包括施用具有咪唑并吡嗪酮骨架或咪唑并三嗪酮骨架的PDE9抑制剂。11.如权利要求1、权利要求3、权利要求5、权利要求7或权利要求9所述的方法，其中受试者患有镰状细胞疾病。12.如权利要求1、权利要求3、权利要求5、权利要求7、权利要求9或权利要求10所述的方法，其中PDE9抑制剂对于三种PDE9同种型中的任一种的IC50为小于约400nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约80nM、小于约50nM或小于约25nM。13.如权利要求1、权利要求3、权利要求5、权利要求7、权利要求9或权利要求10所述的方法，其中PDE9抑制剂没有血脑屏障穿透或具有低血脑屏障穿透。14.如权利要求13所述的方法，其中PDE9抑制剂的脑/血浆比可以小于约0.50、约0.40、约0.30、约0.20、约0.10、约0.05、约0.04、约0.03、约0.02或约0.01。15.如权利要求14所述的方法，其中在施用PDE9抑制剂后30分钟或120分钟测量PDE9抑制剂的脑/血浆比。16.如权利要求1、权利要求3、权利要求5、权利要求7、权利要求9或权利要求10所述的方法，还包括施用至少一种其他活性剂。17.如权利要求16所述的方法，其中PDE9抑制剂和其他活性剂同时或顺序施用。18.如权利要求17所述的方法，其中其他活性剂是羟基脲(HU)。19.如权利要求18所述的方法，其中PDE9抑制剂与HU之间的比率在1:500至500:1之间，在1:100至100:1之间，在1:50至50:1之间，在1:20至20:1之间，在1:5到5:1之间，或为1:1。20.如权利要求1、权利要求3、权利要求5、权利要求7、权利要求9或权利要求10所述的方法，其中具有咪唑并吡嗪酮骨架的PDE9抑制剂具有式(I)的结构：其中R2与R1或R3成环，其中R1、R2和R3为：R1当与R2成环时为其中R7选自H、-CH3、-C2H5和-C3H7，其中*表示成环点，以及R1当不成环时选自：H和其中R7选自H、-CH3、-C2H5和-C3H7，R2是选自以下的化合物：其中R8和R12独立地选自H、-CH3、-C2H5和–C3H7其中*表...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·斯文斯特鲁普，A·I·帕拉基科瓦，J·麦克阿瑟，
申请(专利权)人：伊马拉公司，H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US