用于减少中性粒细胞减少症的组合物和方法技术

本文公开了通过向个体施用普那布林来减少由化学疗法或放射疗法引起的中性粒细胞减少症的方法。

Compositions and methods for reducing neutropenia

This article discloses a method of reducing neutropenia caused by chemotherapy or radiotherapy by applying Punablin to individuals.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于减少中性粒细胞减少症的组合物和方法背景领域本专利技术涉及化学和医药领域。更具体地，本专利技术涉及减少中性粒细胞减少症的方法。相关领域的描述一些癌症治疗可能具有有害的副作用。例如，许多化学治疗剂具有可能引起中性粒细胞减少症的骨髓抑制作用。类似地，放射疗法可能是中性粒细胞减少症的原因。对于可以对抗由癌症治疗引起的中性粒细胞减少症的疗法存在需求。概述本文公开的一些实施方案包括减少个体中的中性粒细胞减少症的方法，其包括向有需要的个体施用普那布林(plinabulin)或其药物可接受的盐，其中所述中性粒细胞减少症由施用包含一种或多种化学治疗剂的第一化学治疗组合物或者由施用放射疗法诱导，其中所述化学治疗组合物不包含多西他赛。附图简述图1为在对环磷酰胺、普那布林或环磷酰胺和普那布林的组合给药后24小时的中性粒细胞计数的图。图2为在对环磷酰胺、普那布林或环磷酰胺和普那布林的组合给药后48小时的中性粒细胞计数的图。图3为在环磷酰胺、普那布林或环磷酰胺和普那布林的组合施用后中性粒细胞计数的时间过程的图。图4示出了在对环磷酰胺、环磷酰胺和普那布林的组合以及对照组给药后第1天和第3天的绝对中性粒细胞计数(ANC)。图5示出了在对环磷酰胺、普那布林或环磷酰胺和普那布林的组合给药后第3天的ANC水平，表示为对照组的ANC的百分比。图6示出了在对环磷酰胺以及环磷酰胺和普那布林的组合给药后第3天的ANC水平。图7为在未施用、施用阿霉素、普那布林以及阿霉素和普那布林的组合之后ANC水平的时间过程的图。图8为在施用阿霉素以及阿霉素和普那布林的组合之后ANC水平的时间过程的图，所述ANC水平表示为未施用组的ANC水平的百分比。图9示出了在施用顺铂、普那布林以及顺铂和普那布林的组合后第3天的ANC水平。图10示出了普那布林对顺铂诱导的中性粒细胞减少症的剂量反应曲线，其中ANC水平变化表示为顺铂单独处理的组中的ANC水平的百分比。图11A和11B示出了在施用对照、普那布林以及拓扑替康和普那布林的组合后的ANC水平：图11A示出了当施用0.25mg/kg拓扑替康和7.5mg/kg普那布林时的ANC水平；图11B显示当施用1mg/kg拓扑替康和3.75mg/kg普那布林时的ANC水平。详述普那布林，即(3Z,6Z)-3-亚苄基-6-{[5-(2-甲基-2-丙烷基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}-2,5-哌嗪二酮，为天然化合物苯基阿斯汀(phenylahistin)的合成类似物。普那布林可以根据第7,064,201号和第7,919,497号美国专利中详述的方法和程序容易地制备，所述专利通过引用整体并入本文。一些实施方案涉及普那布林或其药物有效的盐减少中性粒细胞减少症的用途。在一些实施方案中，通过化学疗法，例如，通过施用具有具有骨髓抑制作用的药物诱导中性粒细胞减少症。在其它实施方案中，通过放射疗法诱导中性粒细胞减少症。定义除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。所有专利、申请、公开的申请和其它出版物均通过引用整体并入本文。如果本文中的术语存在多个定义，除非另有说明，否则以本节中的定义为准。本文使用的“个体”意指人或非人哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊、非人灵长类动物或鸟(例如鸡)以及任何其它脊椎动物或无脊椎动物。术语“哺乳动物”以其通常的生物学意义使用。因此，其具体包括但不限于：灵长类动物(包括类人猿(黑猩猩、猿、猴)和人)、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、啮齿动物、大鼠、小鼠、豚鼠等。本文使用的“有效量”或“治疗有效量”是指治疗剂的量，其在一定程度上有效地缓解或降低疾病或病况的一种或多种症状发作的可能性，并且包括治愈疾病或病况。本文使用的“治疗(treat/treatment/treating)”是指向个体施用化合物或药物组合物以用于预防和/或治疗目的。术语“预防性治疗”是指治疗尚未表现出疾病或病况的症状但是易患或以其它方式具有特定疾病或病况风险的个体，由此该治疗降低患者将来发展疾病或病况的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已经患有疾病或病况的个体施用治疗。术语“药物可接受的盐”是指保留了化合物的生物学效力和性质并且不是生物学上或在其它方面不期望用于药物中的盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基或与其相似的基团的存在，本文公开的化合物能够形成酸式盐和/或碱式盐。可以用无机酸和有机酸形成药物可接受的酸加成盐。可以衍生出盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出盐的有机酸包括，例如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。也可以使用无机碱和有机碱形成药物可接受的盐。可以衍生出盐的无机碱包括，例如含有钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等的碱；特别优选为铵、钾、钠、钙和镁盐。在一些实施方案中，用无机碱处理本文公开的化合物导致丢失来自化合物的不稳定氢以提供包括无机阳离子(例如Li+、Na+、K+、Mg2+和Ca2+等)的盐形式。可以衍生出盐的有机碱包括，例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱离子交换树脂等，具体地，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多此类盐是本领域已知的，如1987年9月11日公开的Johnston等的WO87/05297中所述(通过引用整体并入本文中)。治疗方法在一些实施方案中，普那布林可以有效改善或治疗化学疗法或放射疗法相关的中性粒细胞减少症(包括严重的中性粒细胞减少症，例如FN)。当与其它治疗方法(例如，G-CSF)相比时，接受普那布林治疗的患者在第1周期中显示出较少的骨痛、较低的住院频率和较低的4级中性粒细胞减少症的频率。此外，与其它治疗方法(例如，G-CSF)相比时，普那布林治疗还导致最小或较少的发热性中性粒细胞减少症。在一些实施方案中，普那布林可以与G-CSF一起使用以减少、改善或预防由化学治疗组合物引起的中性粒细胞减少症。与中性粒细胞减少症预防的益处一致，接受普那布林的患者可能需要较少的G-CSF治疗。接受普那布林治疗的患者不太可能需要化学治疗剂剂量的减少。普那布林的安全特性优于用于治疗或改善化学治疗剂诱导的中性粒细胞减少症的其它药物(例如，G-CSF治疗)。接受普那布林治疗的患者可显示出下述病况中的至少一种：1)较低的4级中性粒细胞减少症(绝对中性粒细胞计数[ANC]<0.5×109/L)的发生率；2)较低的发热性中性粒细胞减少症(FN)(ANC<0.5×109/L和体温≥38.3℃)的发生率；3)在治疗周期期间较高的中性粒细胞计数；4)较低的记录第1周期至第4周期中感染的发生率；5)在治疗周期中由于FN导致的住院的较低发生率和较短持续时间；6)较好的健康相关的生活质量。当与G-CSF治疗(例如，培非格司亭(pegfilgrastim)或非格司亭(filgrastim))相比时，普那布林治疗显示出较低的抗生素使用的发生率，较低的多西他赛剂量延迟、剂量减少和/或剂量中断的发生率，较低的不良事件(AE)/严重不良事件(SAE)的发生率、出现和严重程度本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.减少个体中的中性粒细胞减少症的方法，包括向有需要的个体施用普那布林或其药物可接受的盐，其中所述中性粒细胞减少症由施用包含一种或多种化学治疗剂的第一化学治疗组合物或者由施用放射疗法诱导，其中所述化学治疗组合物不包含多西他赛。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.06 US 62/346,426;2017.02.03 US 62/454,6281.减少个体中的中性粒细胞减少症的方法，包括向有需要的个体施用普那布林或其药物可接受的盐，其中所述中性粒细胞减少症由施用包含一种或多种化学治疗剂的第一化学治疗组合物或者由施用放射疗法诱导，其中所述化学治疗组合物不包含多西他赛。2.如权利要求1所述的方法，其中所述第一化学治疗组合物不包含紫衫烷。3.如权利要求1或2所述的方法，包括向所述个体施用一种或多种另外的化学治疗组合物。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第一化学治疗组合物包含单一的化学治疗剂。5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第一化学治疗组合物包含两种或更多种化学治疗剂。6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述第一化学治疗组合物包含一种或多种试剂，所述试剂选自环磷酰胺、异环磷酰胺、顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂、沙铂、拓扑替康、伊立替康、阿霉素、表柔比星、道诺霉素、戊柔比星及其药物可接受的盐。7.如权利要求3至6中任一项所述的方法，其中所述一种或多种另外的化学治疗组合物中的至少一种包含多西他赛。8.如权利要求3至7中任一项所述的方法，其中所述一种或多种另外的化学治疗组合物中的至少一种包含选自多西他赛、紫杉醇和卡巴他赛中的一种或多种紫衫烷。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述第一化学治疗组合物包含环磷酰胺。10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述第一化学治疗组合物包含顺铂。11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述第一化学治疗组合物包含阿霉素。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述第一化学治疗组合物包含拓扑替康。13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，包括在...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄岚，乔治·肯尼斯·劳埃德，雷蒙·穆汉拉勒，
申请(专利权)人：万春药业公司，
类型：发明
国别省市：美国,US