使用尼达尼布来治疗具有异常新生血管形成的眼病的组合物和方法技术

公开了使用尼达尼布来治疗眼前部中具有异常新生血管形成的适应症的组合物和方法。

Compositions and methods for the treatment of ocular diseases with abnormal neovascularization using nidanib

Compositions and methods for using nidanib to treat indications of abnormal angiogenesis in the anterior part of the eye are disclosed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用尼达尼布来治疗具有异常新生血管形成的眼病的组合物和方法优先权要求本申请要求2016年6月2日提交的美国临时专利申请序列号62/344,878和2016年6月2日提交的美国临时专利申请序列号62/344,870的权益，其全部内容通过引用并入本文。专利
本公开涉及使用尼达尼布来治疗和预防高风险角膜移植患者中的移植物排斥，以及治疗涉及眼前部中的异常新生血管形成的眼疾病的眼组合物和方法。专利技术背景异常的新生血管形成是眼前部中的许多疾病牵涉的。异常新生血管形成是高风险角膜移植患者中的移植物排斥中牵涉的。这些中的许多适应症的当前治疗需要改进。本文公开的方法解决当前治疗中的问题并为这些疾病提供改进的治疗方法。专利技术概述在某些方面，本公开内容提供了治疗涉及眼前部中的异常新生血管形成的眼病的方法，该方法包括对需要此类治疗的受试者的眼施用有效量的尼达尼布(nintedanib)或其药学可接受的盐。在某些方面，所公开的方法在角膜移植患者中治疗、预防移植物排斥或延迟移植物排斥的发作。例如，所公开的方法在具有高移植物排斥风险的角膜移植患者中治疗、预防移植物排斥或延迟移植物排斥的发作。在某些方面，所公开的方法在手术前，结合手术或手术后进行，以防止高角膜移植物风险中的移植物排斥。在某些方面，尼达尼布以局部眼配制剂的形式施用，所述局部眼配制剂对受影响的眼局部施用。在某些方面，配制剂中尼达尼布的浓度为组合物总量的按重量或体积计的0.001％-10％。例如，含水组合物包含0.001％，0.01％，0.1％，0.5％，1.0％，1.5％，2.0％，5.0％或高达10％的尼达尼布。在某些方面，局部眼配制剂是溶液、悬浮液、凝胶或乳剂。另一方面，尼达尼布以注射入受影响的眼中的植入物或半固体持续释放配制剂的形式施用。在某些方面，植入物中尼达尼布的量为1μg至100mg。术语“受试者”是指动物或人，或源自动物或人的一种或多种细胞。优选地，受试者是人。受试者还可包括非人灵长类动物。人受试者可以称为患者。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。本文描述了用于本专利技术的方法和材料；也可以使用本领域已知的其他合适的方法和材料。材料、方法和实施例仅是说明性的而不意图为限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列，数据库条目和其他参考文献通过引用整体并入。若发生冲突，则以本说明书(包括定义)为准。从以下详细说明和附图以及从权利要求书中，本专利技术的其他特征和优点将显而易见。附图简述图1的示意图表明根据本公开的在高风险角膜移植患者中预防移植物排斥的示例性机制。图2A和2B的图表明在兔角膜缝合模型中在尼达尼布存在下减少的角膜新生血管形成。图2A提供了第12天的结果，并且图2B提供了第14天的结果。显示了每个处理组的角膜新生血管形成面积(CBT-1＝尼达尼布眼配制剂：0.2％CBT-1BID，0.2％CBT-1TID；0.05％CBT-1BID，0.0.5％CBT-1TID；媒介物对照TID。比较每组与媒介物的T检验显著性水平用星号显示。专利技术详述角膜移植是一种常见的外科手术。虽然角膜移植的整体成功率良好，但移植失败仍是一些高风险患者的问题。这些患者在宿主床中具有高炎症和新生血管形成，其赋予增强的免疫应答和同种异体移植物排斥(Yuetal.WorldJTransplant.2016；6(1):10-27)。口服免疫抑制药物有时用于降低移植失败的风险，但它们具有全身副作用。所公开的方法将抑制血管内皮生长因子(“VEGF”)和血小板衍生生长因子(“PDGFR”)介导的过量新生血管形成并减弱VEGF和成纤维细胞生长因子(“FGF”)相关的免疫应答以防止高风险患者中的移植物排斥。机制在图1中显示。在角膜移植物排斥外，公开的方法可以用于治疗任何涉及眼前部中的异常新生血管形成的眼适应症。这些适应症包括移植物抗宿主病、特应性结膜炎、眼红斑痤疮、眼类天疱疮、莱尔氏综合征、由病毒性、细菌性、真菌性或寄生性感染诱导的新生血管形成、接触镜诱导的新生血管形成、溃疡形成、碱烧伤、干细胞缺乏、睑裂斑、新生血管性青光眼、干眼病、干燥综合征(Sjogren’ssyndrom)、睑板腺功能障碍、斯-琼氏综合征、眼中的肿瘤。术语“治疗/处理”等在本文中通常用于指获得期望的药理学和/或生理学作用。该效果就完全或部分预防疾病或其症状而言可以是预防性的和/或就疾病和/或可归因于疾病的不利影响的部分或完全稳定或治愈而言可以是治疗性的。术语“治疗”包括对哺乳动物，特别是人的疾病的任何治疗，并且包括：(a)预防疾病和/或症状在可能易患疾病或症状但是尚未被诊断为患有疾病或症状的受试者中发生；(b)抑制疾病和/或症状，即阻止其发展；或(c)缓解疾病症状，即引起疾病和/或症状消退。需要治疗的那些受试者包括已经患病的那些受试者(例如，具有增加的角膜新生血管生成的那些手术者等)以及期望预防的那些受试者。尼达尼布{(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲酯}(Methyl(3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}phenyl)amino](phenyl)methylidene}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxylate)是如本文所述的激酶抑制剂。尼达尼布主要抑制受体酪氨酸激酶，包括例如血管内皮生长因子受体(VEGFR1-3)、血小板衍生生长因子受体(PDGFRα和β)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR1-4)。配制剂和给药方案本文描述的方法包括药物组合物的制备和使用，所述药物组合物包括通过本文描述的方法鉴定为活性成分的化合物。还包括药物组合物本身。药物组合物通常包括药学可接受赋形剂。如本文所用，术语“药学可接受赋形剂”或“药学可接受”包括与药物施用相容的盐水、溶剂、分散介质、包衣材料、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。如本文所用、短语“药学可接受盐”是指对于对哺乳动物的施用安全有效且具有期望生物活性的感兴趣化合物的盐。药学可接受酸式盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、I0异烟酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、丙二酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐(bitartarte)、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐(thanesulfonate)、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(pamoate)(即I,I’亚乙基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))盐。合适的碱盐包括但不限于15铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌、铋和二乙醇胺盐。配制合适的药物组合物的方法是本领域已知的，参见，例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21sted.,2005；以及DrugsandthePharmaceut本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗涉及异常新生血管形成的眼适应症的方法，其包括以局部滴眼剂或植入物形式对受试者的眼施用有效量的尼达尼布或其药学可接受盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.02 US 62/344,870;2016.06.02 US 62/344,8781.用于治疗涉及异常新生血管形成的眼适应症的方法，其包括以局部滴眼剂或植入物形式对受试者的眼施用有效量的尼达尼布或其药学可接受盐。2.权利要求1的方法，其中所述涉及异常新生血管形成的适应症是高风险患者接受角膜植入物后的角膜移植物排斥。3.权利要求1的方法，其中以通过抑制所述受试者眼中的异常新生血管形成和炎症来有效预防移植物排斥的量施用尼达尼布。4.权利要求1的方法，其中所述涉及异常新生血管形成的适应症是移植物抗宿主病。5.权利要求1的方法，其中所述涉及异常新生血管形成的适应症是特应性结膜炎。6.权利要求1的方法，其中所述涉及异常新生血管形成的适应症是眼红斑痤疮。7.权利要求1的方法，其中所述涉及异常新生血管形成的适应症是眼类天疱疮。8.权利要求1的方法，其中所述涉及异常新生血管形成的适应症是莱尔氏综合征。9.权利要求1的方法，其中所述涉及异常新生血管形成的适应症是由病毒性、细菌性、真菌性或寄生性感染诱导的新生血管形成。10.权利要求1的方法，其中所述涉及异常新生血管形成的适应症是接触镜诱导的新生血管形成。11.权利要求1的方法，其中所述涉及异常新生血管形成的适应症是溃疡形成。12.权利要求1的...

【专利技术属性】
技术研发人员：J倪，R杨，
申请(专利权)人：拨云生物医药科技广州有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44