布林西多福韦的制剂制造技术

本发明专利技术公开了包含布林西多福韦的制剂。所述制剂可以是静脉制剂。该制剂可用于受试者口服布林西多福韦时出现胃肠道问题的情况。该制剂还可用于由于潜在的条件或口腔吸收不足而无法口服药物的情况。

Preparation of Brinsidofovir

The present invention discloses a preparation containing brinsidofovir. The preparation may be an intravenous preparation. The preparation can be used to treat patients with gastrointestinal problems when taking brinsidofovir orally. It can also be used in situations where oral medicines are not available due to potential conditions or insufficient oral absorption.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】布林西多福韦的制剂相关申请的交叉引用本申请要求2016年6月28日提交的美国临时专利申请No.62/355,844；2016年9月14日提交的美国临时专利申请No.62/394,665；2017年1月13日提交的美国临时专利申请No.62/446,213；2017年2月28日提交的美国临时专利申请No.62/465,053；2017年5月17日提交的美国临时专利申请No.62/507,397和2017年5月31日提交的美国临时专利申请No.62/512,825的优先权和权益，其全部内容通过引用以其整体并入本文。
本专利技术涉及包含布林西多福韦的药物组合物(例如，冻干和/或水性组合物)及其使用方法。
技术介绍
布林西多福韦(BCV，CMX001)是口服生物可利用的脂质无环核苷膦酸盐，其在细胞内转化为活性抗病毒西多福韦二磷酸(CDV-PP)。布林西多福韦对双链DNA病毒具有广谱抗病毒活性。布林西多福韦的结构如下所示：
技术实现思路
本专利技术提供了包含布林西多福韦的组合物及其使用方法。所述组合物可以被冻干(例如，作为粉末)用于长期储存。冻干制剂可以被重构(例如，在糖水溶液中)作为用于静脉(IV)给药(例如，向有此需要的受试者)的生物相容性制剂。在一个方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含：布林西多福韦；填充剂；缓冲剂；和水；其中所述组合物的pH约为8.0。在一些实施方案中，所述填充剂为甘露醇或蔗糖。在一些实施方案中，所述填充剂为甘露醇。在一些实施方案中，所述缓冲剂为磷酸钠、L-精氨酸或氨丁三醇。在一些实施方案中，所述缓冲剂为L-精氨酸。在一些实施方案中，所述布林西多福韦以约10.0mg/mL的浓度存在。在一些实施方案中，所述填充剂以约2.5-9％(w/v)的浓度存在。在一些实施方案中，所述填充剂以约2.5％(w/v)的浓度存在。在一些实施方案中，所述填充剂以约5％(w/v)的浓度存在。在一些实施方案中，所述缓冲剂以约100-200mM的浓度存在。在一些实施方案中，所述缓冲液以约100mM的浓度存在。在一些实施方案中，所述pH用HCl和/或NaOH调整。在一些实施方案中，所述药物组合物包含：浓度约为10.0mg/mL的布林西多福韦；浓度约为25-50mg/mL的甘露醇；浓度约为17.4mg/mL的L-精氨酸；和水；其中所述组合物的pH约为8.0。在一些实施方案中，所述药物组合物包含：浓度约为17.8mM的布林西多福韦；浓度约为137.5-275mM的甘露醇；浓度约为100mM的L-精氨酸；和水；其中所述组合物的pH约为8.0。在一些实施方案中，所述液体药物组合物被冻干，例如以除去水，形成冻干粉末。另一方面，本专利技术提供了一种冻干粉末，其包含：约13-23％重量的布林西多福韦；约48％-65％重量的甘露醇；和约22-40％重量的精氨酸。另一方面，本专利技术提供了一种冻干粉末，其包含：约13-19％重量的布林西多福韦；约48％-65％重量的甘露醇；和约22-33％重量的精氨酸。在一些实施方案中，冻干粉末含有约19％重量的布林西多福韦，约48％重量的甘露醇和约33％重量的精氨酸。在一些实施方案中，冻干粉末含有约13％重量的布林西多福韦，约65％重量的甘露醇和约22％重量的精氨酸。在一些实施方案中，所述冻干粉末的pH约为8.0。在另一方面，本专利技术提供了一种水性药物组合物，其包含：布林西多福韦；填充剂；缓冲剂；和糖醇水溶液、糖水溶液、林格氏溶液或盐(例如，氯化钠)水溶液。在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：布林西多福韦；甘露醇；L-精氨酸；和葡萄糖。在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：布林西多福韦；甘露醇；L-精氨酸；和葡萄糖；其中所述组合物的pH约为8.0。在一些实施方案中，所述糖水溶液为包含约5％重量葡萄糖的溶液。在一些实施方案中，所述盐水溶液为氯化钠水溶液。在一些实施方案中，所述氯化钠溶液的浓度为0.9重量％。在一些实施方案中，所述水性药物组合物还包含另外的水。在一些实施方案中，添加额外的水(例如，以调节制剂的张力、浓度或pH)。在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：浓度约为1.0mg/mL的布林西多福韦；浓度约为2.5-5mg/mL甘露醇；和浓度约为1.74mg/mL的L-精氨酸；和浓度约为50mg/mL的葡萄糖。在一些实施方案中，所述组合物的pH为约8.0、约7.5、约7.0、约6.5、约6.0或低于约6.0。在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：浓度约为1.78mM的布林西多福韦；浓度约为13.75-27.5mM的甘露醇；浓度约为10mM的L-精氨酸；和浓度约为287mM的葡萄糖。在一些实施方案中，所述组合物的pH为约8.0、约7.5、约7.0、约6.5、约6.0或低于约6.0。在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：浓度约为0.5mg/mL的布林西多福韦；浓度约为1.25-2.5mg/mL的甘露醇；和浓度约为0.87mg/mL的L-精氨酸；和浓度约为50mg/mL的葡萄糖。在一些实施方案中，所述组合物的pH为约8.0、约7.5、约7.0、约6.5、约6.0或低于约6.0。在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：浓度约为0.89mM的布林西多福韦；浓度约为6.85-13.7mM的甘露醇；浓度约为5mM的L-精氨酸；和浓度约为287mM的葡萄糖。在一些实施方案中，所述组合物的pH为约8.0、约7.5、约7.0、约6.5、约6.0或低于约6.0。在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：浓度约为1.0mg/mL的布林西多福韦；浓度约为2.5-5mg/mL的甘露醇；和浓度约为1.74mg/mL的L-精氨酸；浓度约为50mg/mL的葡萄糖；其中所述组合物的pH约为8.0。在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：浓度约为1.78mM的布林西多福韦；浓度约为13.75-27.5mM的甘露醇；浓度约为10mM的L-精氨酸；和浓度约为287mM的葡萄糖；其中所述组合物的pH约为8.0。在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：浓度约为0.5mg/mL的布林西多福韦；浓度约为1.25-2.5mg/mL的甘露醇；和浓度约为0.87mg/mL的L-精氨酸；和浓度约为50mg/mL的葡萄糖；其中所述组合物的pH约为8.0。在一些实施方案中，所述水性药物组合物包含：浓度约为0.89mM的布林西多福韦；浓度约为6.85-13.7mM的甘露醇；浓度约为5mM的L-精氨酸；和浓度约为287mM的葡萄糖；其中所述组合物的pH约为8.0。在一些实施方案中，用于溶解布林西多福韦的冻干制剂的糖水溶液、糖醇水溶液、林格氏溶液或盐水溶液的体积约为100或200mL。换句话说，在一些实施方案中，将包含布林西多福韦的冻干粉末溶于约100mL或约200mL的糖水溶液、糖醇水溶液、林格氏溶液、盐水溶液或水中。在一些实施方案中，将冻干粉末溶于约100mL、约110mL、约120mL、约130mL、约140mL、约150mL、约160mL、约170mL、约180mL、约190mL或约200mL。例如，在一些实施方案中，本专利技术的冻干粉末可以溶解在约100mL的5％葡萄糖水溶液中。在一些实施方案中，本专利技术的冻干粉末可以溶解在约200mL的5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含：布林西多福韦；填充剂；缓冲剂；和水；其中所述组合物的pH为约8.0。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.28 US 62/355,844;2016.09.14 US 62/394,665;1.一种药物组合物，其包含：布林西多福韦；填充剂；缓冲剂；和水；其中所述组合物的pH为约8.0。2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为甘露醇或蔗糖。3.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为甘露醇。4.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述缓冲剂为磷酸钠、L-精氨酸或氨丁三醇。5.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述缓冲剂为L-精氨酸。6.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述布林西多福韦以约10.0mg/mL的浓度存在。7.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂以约2.5-9％(w/v)的浓度存在。8.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂以约2.5％(w/v)的浓度存在。9.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂以约5％(w/v)的浓度存在。10.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述缓冲剂以约100-200mM的浓度存在。11.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述缓冲剂以约100mM的浓度存在。12.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述pH用HCl和/或NaOH调整。13.权利要求1所述的药物组合物，其包含：浓度约为10.0mg/mL的布林西多福韦；浓度约为25-50mg/mL的甘露醇；浓度约为17.4mg/mL的L-精氨酸；和水；其中所述组合物的pH为约8.0。14.权利要求1所述的药物组合物，其包含：浓度约为17.8mM的布林西多福韦；浓度约为137.5-275mM的甘露醇；浓度约为100mM的L-精氨酸；和水；其中所述组合物的pH为约8.0。15.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物被冻干以除去水。16.一种冻干粉末，其包含：约13-19％重量的布林西多福韦；约48％-65％重量的甘露醇；和约22-33％重量的精氨酸。17.权利要求16所述的冻干粉末，其特征在于，pH为约8.0。18.一种水性药物组合物，其包含：布林西多福韦；填充剂；缓冲剂；和糖醇水溶液、糖水溶液、林格氏溶液或氯化钠溶液。19.权利要求18所述的药物组合物，其特征在于，所述糖水溶液为包含约5％重量葡萄糖的溶液。20.权利要求18所述的药物组合物，其特征在于，所述氯化钠溶液为0.9％重量的氯化钠。21.权利要求18所述的水性药物组合物，其包含：浓度约为1.0mg/mL的布林西多福韦；浓度约为2.5-5mg/mL甘露醇；和浓度约为1.74mg/mL的L-精氨酸；和浓度约为50mg/mL的葡萄糖；其中所述组合物的pH约为8.0。22.权利要求18所述的水性药物组合物，其包含：浓度约为1.78mM的布林西多福韦；浓度约为13.75-27.5mM的甘露醇；浓度约为10mM的L-精氨酸；和浓度约为287mM的葡萄糖；其中所述组合物的pH约为8.0。23.权利要求18所述的水性药物组合物，其包含：浓度约为0.5mg/mL的布林西多福韦；浓度约为1.25-2.5mg/mL的甘露醇；和浓度约为0.87mg/mL的L-精氨酸；和浓度约为50mg/mL的葡萄糖；其中所述组合物的pH约为8.0。24.权利要求18所述的水性药物组...

【专利技术属性】
技术研发人员：穆罕默德·安娜若·卡比尔，奥丁·约翰·纳德尔，厄玛·玛丽莎·格罗西，
申请(专利权)人：奇默里克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国,US