吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类衍生物及其在抗抑郁症中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一类吲哚‑芳杂环哌嗪(啶)类化合物或其可药用的盐，具有以下结构:

Indole-Aromatic Heterocyclic Piperazine Derivatives and Their Application in Antidepressant Treatment

The invention discloses a class of indole-aromatic heterocyclic piperazine (pyridine) compounds or their medicinal salts, which have the following structures:

【技术实现步骤摘要】
吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类衍生物及其在抗抑郁症中的应用
本专利技术属于新药设计、合成与发现领域，具体涉及一种吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类衍生物及其作为新型多靶点抗抑郁剂的应用。
技术介绍
抑郁症是一种常见的精神疾病，呈现慢性、易复发等特征。据世界卫生组织统计，全球约有3.5亿人口遭受抑郁症的折磨。预计到2020年，抑郁症将成为第二大影响人类生活质量的疾病。迄今，抗抑郁症药物的作用机制尚未完全阐明。有明确疗效的药物基本作用于神经末梢突触部位，通过调节突触间隙神经递质的水平而发挥治疗作用。其病因学的生化研究表明抑郁症主要与中枢5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)、乙酰胆碱(Ach)和γ-氨基丁酸(GABA)这5种神经递质相关。自上世纪50年代首次发现三环类抗抑郁药以来，已有多种抗抑郁药物被发现并广泛使用。目前临床使用的抗抑郁药物主要为：(1)单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，如吗氯贝胺(Moclobemide)；(2)三环类抗抑郁药(TCAs)，如地昔帕明(Desipramine)；(3)选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs)，如氟西汀(Fluoxetine)、帕罗西汀(Paroxetine)；(4)去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂(NRIs)，如瑞波西汀(Reboxitine)；(5)去甲肾上腺素能和特异性5-HT再摄取抑制剂(NDRIs)，如米氮平(Mirtazapine)；(6)5-HT和NA双重再摄取抑制剂(SNRIs)，如文拉法辛(Venlafaxine)和度洛西汀(Duloxetine)；(7)5-HT再吸收促进剂，如噻奈普汀(Tianeptine)等。到目前为止，现有的抗抑郁药仍不能满足临床治疗需求。5-HT再摄取与5-HT受体亚型组合的策略，被认为是加快起效，提高有效性，降低副作用的重要途径之一。上市药物维拉佐酮具有SSRI/5-HT1A双靶点作用(J.Med.Chem.2004,47,4684-4692)，其抗抑郁起效快，副作用较低，但仍存较多的不足，如药效偏低，不能改善患者认知障碍(Chin.J.Clin.Pharmacol.2014,30,862-864；J.Clin.Psychiatry,2011,72,1166-1173)；近年上市的沃替西汀为SSRI/5-HT1A/5-HT7三靶点作用的药物，相对于维拉佐酮，能够改善抑郁症患者的认知功能(Pharmacology&Therapeutics,2015,145,43-57；J.Med.Chem.2011,54,3206–3221)。但是沃替西汀在初始治疗阶段，会增加青少年自杀倾向，同时仍会导致患者性功能障碍，可能与其同时作用于其他多个靶点有关(5-HT1B，5-HT1D，5-HT3A等受体亚型)(Int.J.Clin.Pract.2014,68,60-82；Chin.J.Clin.Pharmacol.2015,31,143-145)。因此，日益增多的抑郁症患者需要更加安全高效、起效快、能改善认知功能的新型抗抑郁药问世，此亦是国内外抗抑郁新药研究的主攻方向。5-HT7R分布在大脑边缘系统，与神经系统联系密切。一些抗精神病药，如氨磺必利和鲁拉西酮具有抗抑郁作用，是与其拮抗5-HT7R相关。文献报道SSRI类抗抑郁药西酞普兰与5-HT7R拮抗剂SB269970联合用药，在抗抑郁动物模型中显示更好的活性。研究还发现，药理阻断5-HT7R能比氟西汀(SSRI)产生更快的抗抑郁效应。综上研究提示，具有SSRI/5-HT1A/5-HT7三靶点作用的化合物在理论上具有抗抑郁活性强，起效快，改善认知功能等特点。目前，国内外针对SSRI/5-HT1A/5-HT7三靶点作用新型抗抑郁药的研究报道较少，因此，进行此方向的药物研究和开发具有很大的创新性和重要的科学意义。本专利技术在前期研究工作中(中国专利201610527998.X)，发现如下结构的化合物具有对SSRI/5-HT1A/5-HT7三靶点作用及一定的动物体内抗抑郁活性：相关活性化合物如IV-1、IV-2、V-3：进一步研究发现，当Ar1部分以基团取代3,4-二氯苯基时，其对5-HT再摄取活性有较大提高；而当Ar2部分以基团取代联苯基时，其对5-HT1A和5-HT7亲和活性有较大提高。提示通过对Ar1部分及Ar2部分的结构改造及合理组合，是否能获得对SSRI/5-HT1A/5-HT7三靶点作用强、体内抗抑郁活性更好及成药性更佳的新化合物，此有待体内外的实验加以验证。为此，本专利技术通过药效团的合理组合及结合计算机辅助药物虚拟筛选技术，设计系列新化合物。通过体外筛选，以获得一系列具有SSRI/5-HT1A/5-HT7三靶点作用的新化合物，再经过体内抗抑郁活性筛选、初步安全性评价实验以及初步药代特性研究，得到高效、低毒、及药代特性更加理想的、多靶点作用的抗抑郁活性分子。
技术实现思路
本专利技术公开了一类具有5-HT再摄取、5-HT1A以及5-HT7三靶点活性的吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类衍生物(或称为化合物)或其可药用的盐、以及其在制备抗抑郁药物中的应用，该类新衍生物能够克服现有抗抑郁药物普遍存在的起效慢、疗效低、副作用大以及不能改善认知障碍等缺陷，满足抑郁症治疗需要。具体地，本专利技术所述的吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类衍生物，其结构中包含有吲哚环、苯并杂环及哌啶基或哌嗪基。更具体地，本专利技术所述的吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类化合物或其可药用的盐，具有以下结构通式(I)：其中：R1各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基和氰基；R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；X为C或N；Y为O或S；m为0、1或2。本专利技术提供的式(I)所示的吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类衍生物及其药学上可接受的盐，其中，所述卤素选自氟、氯、溴或碘。优选地，本专利技术提供的式(I)所示的吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类化合物或其可药用的盐，其结构式中，X选自N。优选地，本专利技术提供的式(I)所示的吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类化合物或其可药用的盐，其结构式中，m选自1或2。优选地，本专利技术提供的式(I)所示的吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类化合物或其可药用的盐，其结构式中，Y选自S。本专利技术中，更加优选，吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类化合物或其可药用的盐，可以为但不限于，以下化合物或化学结构：本专利技术所述的吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类化合物或其可药用的盐，优选为盐酸盐、硫酸、甲磺酸或草酸盐。本专利技术所述的吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类化合物或其可药用的盐，可通过所述的吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类衍生物与上述有机酸或无机酸通过酸碱成盐反应形成。本专利技术的化合物可采用以下合成方法制备，包括以下步骤：a)、吲哚衍生物(I)与相应的酰氯化合物(II)经傅-克反应制得中间体(III)；b)、中间体(III)经HSiEt3/TFA还原制得中间体(IV)；c)、中间体(IV)与相应的芳杂哌嗪(或哌啶)化合物经取代反应得到终产品(VI)。具体化学反应式如下：其中：R1,R2,m,X,Y同上所述；上述合成方法中，各步骤的实验条件为：步骤a)中，采用路易斯酸为催化剂，并使用适当反应溶剂；步骤b)中，采用还原剂和适当反应溶剂,反应温度为50℃；步骤c)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.吲哚‑芳杂环哌嗪(啶)类化合物或其可药用的盐，其特征在于，具有以下结构通式(I)：

【技术特征摘要】
1.吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类化合物或其可药用的盐，其特征在于，具有以下结构通式(I)：其中：R1各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基和氰基；R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；X为C或N；Y为O或S；m为0、1或2。2.如权利要求1所述的吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类化合物或其可药用的盐,其特征在于，X为N。3.如权利要求1所述的吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类化合物或其可药用的盐,其特征在于，m为1或2。4.如权利要求1所述的吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类化合物或其可药用的盐,其特征在于，Y为S。5.如权利要求1-4任一项所述的吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类化合物或其可药用的盐,其特征在于，所述卤素选自氟、氯或溴。6.如权利要求1-5任一项所述的吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类化合物或其可药用的盐,其特征在于，其药用盐为盐酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐或草酸盐。7.如权利要求1所述的吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类化合物或其可药用的盐,其特征在于，所述的吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类化合物选自：VI-13-(4-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-1-基)苯并[d]异噻唑；VI-23-(4-(3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基)哌嗪-1-基)苯并[d]异噻唑；VI-33-(4-(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并[d]异噻唑；VI-43-(1-(3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基)哌啶-4-基)苯并[d]异噻唑；VI-56-氟-3-(1-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：李建其，谷正松，周爱南，肖莹，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海,31