一种制备比马前列素及其组合物的方法技术

本发明专利技术公开了一种比马前列素组合物的制备方法，包括如下步骤：将比马前列素与无水四氢呋喃置于混合器内，生成混合物A，并进行过滤处理，将混合物A再次置于30‑40摄氏度的搅拌器内，向其中置入苯基丙酸乙酯与渗透促进剂，反应60‑90s后，再次向其中添加苯扎氯胺，并且对其均匀混合搅拌，生成混合物B，向混合物B中逐渐滴加活性剂，滴加完毕后继续搅拌3‑6min，随后自然升至室温得到混合物C，最后在20‑30摄氏度的条件下对混合物C进行挤出处理，冷却固化，得到比马前列素组合物。本发明专利技术克服了前者难以实现工业化放大的困难，操作简单，易于后处理，宜于工业化生产，能够有效降低不必要的浪费。

A method for preparing bimaprost and its composition

The invention discloses a preparation method of bimaprost composition, which comprises the following steps: placing bimaprost and anhydrous tetrahydrofuran in a mixer, forming mixture A, and filtering treatment, placing mixture A again in a mixer of 30 to 40 degrees Celsius, inserting ethyl phenylpropionate and penetration enhancer into it, reacting 60 to 90 seconds, and adding benzene to it again. Zachloramine was evenly mixed and stirred to form mixture B. Activating agent was gradually added to mixture B. After adding the active agent, the mixture was stirred for 3 to 6 minutes, then naturally raised to room temperature to obtain mixture C. Finally, mixture C was extruded at 20 to 30 degrees Celsius, and then cooled and solidified to obtain bimarprost compound. The invention overcomes the difficulty of industrialization enlargement of the former, has simple operation, is easy to post-process, is suitable for industrialization production, and can effectively reduce unnecessary waste.

【技术实现步骤摘要】
一种制备比马前列素及其组合物的方法
本专利技术涉及化学药品制备
，尤其涉及一种比马前列素组合物的制备方法。
技术介绍
青光眼是一类眼内压(IOP)过高引起视神经损害的眼病，其主要治疗目标是防止高眼压损害视神经导致视力丧失，目前青光眼的治疗旨在降低IOPo比马前列素滴眼液是2001年美国FDA批准的局部眼用制剂，含比马前列素0.3mg·mL-1，苯扎氯铵0.05mg·mL-1,pH值6.8-7.8,属于合成的前列酰胺F2α衍生物。其降IOP的作用很强且为长效，临床上主要用于治疗慢开角型青光眼(POAG)和高眼压症(OHT)。比马前列素的化学名是(Z)-7-[(1R,2R,3R，5S)-3，5-双羟基-[1E，3S]-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]环戊烷基]-5-N-乙基庚酰胺，分子式是C25H37NO4。现有的合成方法反应条件苛刻，反应温度要求-78℃，难以实现工业放大生产。为此，我们提出了一种比马前列素组合物的制备方法。
技术实现思路
本专利技术提出了一种比马前列素组合物的制备方法，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。本专利技术提出了一种比马前列素组合物的制备方法，包括如下步骤：S1：选比马前列素、无水四氢呋喃、苯扎氯胺、苯基丙酸乙酯、渗透促进剂与活性剂为原料；S2：将比马前列素与无水四氢呋喃置于混合器内，并在10-20摄氏度的环境下混合10-20min,然后移至粉碎机中，对其进行粉碎，生成混合物A；S3：对S2中的混合物A进行过滤处理，且过滤直径不大于30目，以除去混合物A中的大颗粒物；S4：将混合物A再次置于30-40摄氏度的搅拌器内，向其中置入苯基丙酸乙酯与渗透促进剂，并且对其均匀混合搅拌，反应60-90s后，再次向其中添加苯扎氯胺，并且对其均匀混合搅拌，生成混合物B；S5：上述完成后，向混合物B中逐渐滴加活性剂，滴加完毕后继续搅拌3-6min，随后自然升至室温得到混合物C；S6：最后在20-30摄氏度的条件下对混合物C进行挤出处理，并在-15-0摄氏度的环境下放置4-7h，冷却固化，得到比马前列素组合物。优选的，在S1中的比马前列素、无水四氢呋喃、苯扎氯胺、苯基丙酸乙酯、渗透促进剂与活性剂在使用前需分别单独密封存放，且对储存容器进行多次清洗干燥。优选的，所述的渗透促进剂为油酸、二乙二醇、聚山梨醇酯与水的混合物，且油酸、二乙二醇、聚山梨醇酯与水的混合物的摩尔质量比为1：1：1：5。优选的，所述的活性剂用量为5-8mol/L。优选的，所述的渗透促进剂用量为12-16mol/L。优选的，比马前列素、无水四氢呋喃、苯扎氯胺、苯基丙酸乙酯的摩尔质量比为2：0.5-0.8：0.2-0.5：0.5-0.8。本专利技术提出的一种比马前列素组合物的制备方法，有益效果在于：本专利技术克服了前者难以实现工业化放大的困难，提供了一种工艺简单、条件温和、操作简单，易于后处理，宜于工业化生产，能够有效降低不必要的浪费。具体实施方式下面结合具体实施例来对本专利技术做进一步说明。实施例1本专利技术提出了一种比马前列素组合物的制备方法，包括如下步骤：S1：选比马前列素、无水四氢呋喃、苯扎氯胺、苯基丙酸乙酯、渗透促进剂与活性剂为原料；S2：将比马前列素与无水四氢呋喃置于混合器内，并在10摄氏度的环境下混合10min,然后移至粉碎机中，对其进行粉碎，生成混合物A；S3：对S2中的混合物A进行过滤处理，且过滤直径不大于30目，以除去混合物A中的大颗粒物；S4：将混合物A再次置于30摄氏度的搅拌器内，向其中置入苯基丙酸乙酯与渗透促进剂，并且对其均匀混合搅拌，反应60s后，再次向其中添加苯扎氯胺，并且对其均匀混合搅拌，生成混合物B；S5：上述完成后，向混合物B中逐渐滴加活性剂，滴加完毕后继续搅拌3min，随后自然升至室温得到混合物C；S6：最后在20摄氏度的条件下对混合物C进行挤出处理，并在-15摄氏度的环境下放置4h，冷却固化，得到比马前列素组合物。在S1中的比马前列素、无水四氢呋喃、苯扎氯胺、苯基丙酸乙酯、渗透促进剂与活性剂在使用前需分别单独密封存放，且对储存容器进行多次清洗干燥。所述的渗透促进剂为油酸、二乙二醇、聚山梨醇酯与水的混合物，且油酸、二乙二醇、聚山梨醇酯与水的混合物的摩尔质量比为1：1：1：5。所述的活性剂用量为5mol/L。所述的渗透促进剂用量为12mol/L。比马前列素、无水四氢呋喃、苯扎氯胺、苯基丙酸乙酯的摩尔质量比为2：0.5：0.2：0.5。实施例2本专利技术提出了一种比马前列素组合物的制备方法，包括如下步骤：S1：选比马前列素、无水四氢呋喃、苯扎氯胺、苯基丙酸乙酯、渗透促进剂与活性剂为原料；S2：将比马前列素与无水四氢呋喃置于混合器内，并在13摄氏度的环境下混合13min,然后移至粉碎机中，对其进行粉碎，生成混合物A；S3：对S2中的混合物A进行过滤处理，且过滤直径不大于30目，以除去混合物A中的大颗粒物；S4：将混合物A再次置于33摄氏度的搅拌器内，向其中置入苯基丙酸乙酯与渗透促进剂，并且对其均匀混合搅拌，反应70s后，再次向其中添加苯扎氯胺，并且对其均匀混合搅拌，生成混合物B；S5：上述完成后，向混合物B中逐渐滴加活性剂，滴加完毕后继续搅拌4min，随后自然升至室温得到混合物C；S6：最后在24摄氏度的条件下对混合物C进行挤出处理，并在-10摄氏度的环境下放置5h，冷却固化，得到比马前列素组合物。在S1中的比马前列素、无水四氢呋喃、苯扎氯胺、苯基丙酸乙酯、渗透促进剂与活性剂在使用前需分别单独密封存放，且对储存容器进行多次清洗干燥。所述的渗透促进剂为油酸、二乙二醇、聚山梨醇酯与水的混合物，且油酸、二乙二醇、聚山梨醇酯与水的混合物的摩尔质量比为1：1：1：5。所述的活性剂用量为6mol/L。所述的渗透促进剂用量为13mol/L。比马前列素、无水四氢呋喃、苯扎氯胺、苯基丙酸乙酯的摩尔质量比为2：0.6：0.3：0.6。实施例3本专利技术提出了一种比马前列素组合物的制备方法，包括如下步骤：S1：选比马前列素、无水四氢呋喃、苯扎氯胺、苯基丙酸乙酯、渗透促进剂与活性剂为原料；S2：将比马前列素与无水四氢呋喃置于混合器内，并在16摄氏度的环境下混合16min,然后移至粉碎机中，对其进行粉碎，生成混合物A；S3：对S2中的混合物A进行过滤处理，且过滤直径不大于30目，以除去混合物A中的大颗粒物；S4：将混合物A再次置于36摄氏度的搅拌器内，向其中置入苯基丙酸乙酯与渗透促进剂，并且对其均匀混合搅拌，反应80s后，再次向其中添加苯扎氯胺，并且对其均匀混合搅拌，生成混合物B；S5：上述完成后，向混合物B中逐渐滴加活性剂，滴加完毕后继续搅拌5min，随后自然升至室温得到混合物C；S6：最后在26摄氏度的条件下对混合物C进行挤出处理，并在-5摄氏度的环境下放置6h，冷却固化，得到比马前列素组合物。在S1中的比马前列素、无水四氢呋喃、苯扎氯胺、苯基丙酸乙酯、渗透促进剂与活性剂在使用前需分别单独密封存放，且对储存容器进行多次清洗干燥。所述的渗透促进剂为油酸、二乙二醇、聚山梨醇酯与水的混合物，且油酸、二乙二醇、聚山梨醇酯与水的混合物的摩尔质量比为1：1：1：5。所述的活性剂用量为7mol/L。所述的渗透促进剂用量为15mol/L。比马前列素、无水四氢呋喃、苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种比马前列素组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：选比马前列素、无水四氢呋喃、苯扎氯胺、苯基丙酸乙酯、渗透促进剂与活性剂为原 料；S2：将比马前列素与无水四氢呋喃置于混合器内，并在10‑20摄氏度的环境下混合10‑ 20min,然后移至粉碎机中，对其进行粉碎，生成混合物A；S3：对S2中的混合物A进行过滤处理，且过滤直径不大于30目，以除去混合物A中的大颗 粒物；S4：将混合物A再次置于30‑40摄氏度的搅拌器内，向其中置入苯基丙酸乙酯与渗透促 进剂，并且对其均匀混合搅拌，反应60‑90s后，再次向其中添加苯扎氯胺，并且对其均匀混 合搅拌，生成混合物B；S5：上述完成后，向混合物B中逐渐滴加活性剂，滴加完毕后继续搅拌3‑6min，随后自然 升至室温得到混合物C；S6：最后在20‑30摄氏度的条件下对混合物C进行挤出处理，并在‑15‑0摄氏度的环境下 放置4‑7h，冷却固化，得到比马前列素组合物。

【技术特征摘要】
1.一种比马前列素组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：选比马前列素、无水四氢呋喃、苯扎氯胺、苯基丙酸乙酯、渗透促进剂与活性剂为原料；S2：将比马前列素与无水四氢呋喃置于混合器内，并在10-20摄氏度的环境下混合10-20min,然后移至粉碎机中，对其进行粉碎，生成混合物A；S3：对S2中的混合物A进行过滤处理，且过滤直径不大于30目，以除去混合物A中的大颗粒物；S4：将混合物A再次置于30-40摄氏度的搅拌器内，向其中置入苯基丙酸乙酯与渗透促进剂，并且对其均匀混合搅拌，反应60-90s后，再次向其中添加苯扎氯胺，并且对其均匀混合搅拌，生成混合物B；S5：上述完成后，向混合物B中逐渐滴加活性剂，滴加完毕后继续搅拌3-6min，随后自然升至室温得到混合物C；S6：最后在20-30摄氏度的条件下对混合物C进行挤出处理，并在-15-0摄氏度的环境下放置4-7h，冷却固化，得到比马前列素组...

【专利技术属性】
技术研发人员：解云英，赵双宝，
申请(专利权)人：南京恒嘉坤科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32