Linifanib的新应用制造技术

本发明专利技术提供一种Linifanib的新应用。Linifanib能够促进白色脂肪细胞褐色化、促进解偶联蛋白1(Ucp1)的表达、促进褐色化标志性基因PrDm16、Pgclα、Cidea、Dio2、Cox8b的mRNA表达水平，同时，能够抑制脂肪前体细胞分化为成熟的脂肪细胞、显著抑制脂肪细胞生成标志性基因Pparγ、Cebpα和Ap2的mRNA表达。可见，Linifanib不仅能促进脂肪细胞褐色化，还能够抑制脂肪细胞的生成，在预防和治疗脂肪代谢性相关疾病中具有重要作用，包括在肥胖症、糖尿病、脂肪肝、高脂血症的防治及药物开发中有巨大的应用前景。

New Applications of Linifanib

The invention provides a new application of Linifanib. Linifanib can promote the browning of white adipocytes, promote the expression of uncoupling protein 1 (Ucp1), promote the expression of the marker genes PrDm16, Pgcl alpha, Cidea, Dio2 and Cox8b. At the same time, Linifanib can inhibit the differentiation of adipocytes into mature adipocytes, and significantly inhibit the expression of the marker genes Ppar, Cebp alpha and AP2 of adipocytes. It can be seen that Linifanib not only promotes browning of adipocytes, but also inhibits the formation of adipocytes. It plays an important role in the prevention and treatment of adipose metabolic diseases, including obesity, diabetes, fatty liver, hyperlipidemia and drug development.

【技术实现步骤摘要】
Linifanib的新应用
本专利技术属于医药领域，特别涉及一种Linifanib在制备调节脂肪代谢的组合物、药品或保健品中的应用。
技术介绍
肥胖人口在世界范围内日益增多。肥胖及其引发的相关疾病，如胰岛素抵抗、心血管疾病、肿瘤、高血脂、高血压、II型糖尿病等严重威胁着人类的健康。体内能量消耗与能量摄入不平衡是肥胖发生的主要诱因，增加机体能量消耗或减少能量摄入是治疗肥胖的有效途径。脂肪组织的类型主要有白色脂肪组织和褐色脂肪组织。白色脂肪组织内主要为白色脂肪细胞，白色脂肪细胞内含巨大的脂滴，几乎占了整个细胞的绝大部分，细胞核呈扁平状位于细胞边缘，主要功能是将能量以甘油三酯的形式储存。在肥胖人群体内，白色脂肪组织大量增加，是危害人体健康的有害脂肪。褐色脂肪组织主要为褐色脂肪细胞，与白色脂肪细胞不同，褐色脂肪细胞的脂滴呈多室分布，线粒体含量比较高，特异性高表达一种线粒体内膜上的解偶联蛋白1(Ucp1)。Ucp1可以将氧化呼吸电子传递链产生的质子动力势能转化为热量，增加非战栗产热从而促进能量消耗，因此有益于抵抗肥胖发生。此外，近年来科学研究发现，在冷冻或者特定药物刺激情况下，白色脂肪组织中会出现一种形态结构类似于褐色脂肪细胞的细胞类型，该细胞被称为米色脂肪细胞，这种现象被称为白色脂肪褐色化。在功能上，米色脂肪细胞也高表达解偶联蛋白1和其他褐色脂肪细胞标志基因，如:Cidea、Dio2和Cox8并能促进机体能量消耗。白色脂肪细胞褐色化的一个标志性特征就是解偶联蛋白1的表达明显上调，除了外在条件调控外，研究发现共转录因子PR结构域锌指蛋白16(Prdm16)和过氧化物酶体增殖物活化受体γ协同刺激因子1α(Pgc-1α)在分子水平上能正向调控白色脂肪细胞褐色化。Prdm16通过与PPARγ和PGC1A等转录因子相互作用激活大量的棕色脂肪相关基因，促进白色脂肪细胞褐色化。PGC-1α通过激活与Ucp1启动子结合的核受体，如TR、RXR和PPARs等调节棕色脂肪细胞Ucp1基因的表达。已有大量研究表明促进白色脂肪细胞褐色化可以有效的抵抗肥胖及其相关代谢疾病的发生，因此其成为治疗肥胖的新的靶点。探寻新的调控白色脂肪细胞褐色化的小分子药物成为研究热点。肥胖发生同时伴随着白色脂肪细胞的变大和增多，抑制新的白色脂肪细胞生成也是有效调控肥胖发生的手段之一。3T3-L1是广泛应用于研究白色脂肪细胞分化的前体脂肪细胞系。脂肪细胞分化过程与脂肪细胞特异性功能基因的表达调控密切相关，涉及多种脂肪特异性转录因子的激活，如过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(Pparγ)和CCAAT增强子结合蛋白-α(C/EBPα)，并伴随着脂肪代谢相关基因，如脂蛋白脂酶(LPL)、葡萄糖转运蛋4(GLUT4)、脂肪酸合酶(FAS)、脂肪酸结合蛋白-2(Ap2)等的时序表达脂肪细胞分化受到体内、外多种因素的影响，这些因素通过复杂的信号通路，激活PPARγ和C/EBPα等转录因子，调节脂肪代谢相关基因的表达，进而影响脂肪细胞的分化过程。脂肪细胞分化及其调控失常与人类多种疾病如肥胖症、糖尿病、脂肪肝、高脂血症及乳腺癌等密切相关。Linifanib，结构如式(Ⅰ)，是一种多靶点VEGF和PDGFR受体家族的抑制剂，对KDR，Flt-1，PDGFRβ和FLT3有明显抑制作用，但其在脂肪代谢相关的领域的应用，未见报道。
技术实现思路
基于此，本专利技术的目的在于提供一种Linifanib的新应用。为实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：Linifanib在制备防治脂肪代谢相关疾病的药品或保健品中的应用。在其中一些实施例中，所述脂肪代谢相关疾病为肥胖症。在其中一些实施例中，所述脂肪代谢相关疾病为糖尿病。在其中一些实施例中，所述脂肪代谢相关疾病为脂肪肝。在其中一些实施例中，所述脂肪代谢相关疾病为高脂血症。Linifanib在制备调节脂肪代谢的药品或保健品中的应用。基于上述技术方案，本专利技术具有以下效果：本专利技术经专利技术人大量研究得出，Linifanib能够促进白色脂肪细胞褐色化、促进解偶联蛋白1(Ucp1)的表达、促进褐色化标志性基因Prdm16、Pgclα、Cidea、Dio2、Cox8b的mRNA表达水平，同时，能够抑制脂肪前体细胞分化为成熟的脂肪细胞、显著抑制脂肪细胞生成标志性基因Pparγ、Cebpα和Ap2的mRNA表达。可见，Linifanib不仅能促进脂肪细胞褐色化，还能够抑制脂肪细胞的生成，在预防和治疗脂肪代谢性相关疾病中具有重要作用，包括在肥胖症、糖尿病、脂肪肝、高脂血症的防治及药物开发中有巨大的应用前景。附图说明图1为Linifanib在体外促进白色脂肪细胞褐色化；图2为Linifanib增强白色脂肪细胞褐色化标志性基因UCP1蛋白水平的表达；图3为Linifanib促进白色脂肪细胞褐色化标志性基因的mRNA表达；图4为Linifanib能抑制脂肪细胞生成；图5为Linifanib抑制脂肪生成标志性基因的mRNA表达。具体实施方式为了便于理解本专利技术，下面将参照实施例对本专利技术进行更全面的描述，以下给出了本专利技术的较佳实施例。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的理解更加透彻全面。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。本专利技术具体实施方式中所使用的Linifanib(利尼伐尼),又称为ABT-869,是由美国Abbott公司研发的一种三磷酸腺苷竞争性酪氨酸激酶抑制剂，针对血管内皮生长因子受体VEGFR和血小板衍生生长因子受体PDGFR的选择性低靶抑制活性。用于治疗癌症。。本专利技术的一些实施例中，脂肪代谢相关疾病为白色脂肪细胞变大和/或白色脂肪细胞增多导致的脂肪代谢异常。在其中一些实施例中，所述脂肪代谢相关疾病为：肥胖症、糖尿病、脂肪肝、高脂血症中的任一种。本专利技术的一些实施例中，所述调节脂肪代谢为：促进白色脂肪细胞褐色化。在其中一些实施例中，所述促进白色脂肪细胞褐色化为：促进白色脂肪细胞褐色化标志性基因Ucp1蛋白水平的表达。在其中一些实施例中，所述促进白色脂肪细胞褐色化为：促进白色脂肪细胞褐色化标志性基因PrDm16、Pgclα、Cidea、Dio2、Cox8b的mRNA表达。在其中一些实施例中，所述调节脂肪代谢为：抑制脂肪细胞的生成。在其中一些实施例中，所述抑制脂肪细胞的生成为：通过抑制前体脂肪细胞分化从而抑制脂肪细胞的生成。在其中一些实施例中，所述抑制脂肪细胞生成为：通过抑制脂肪生成标志性基因Pparγ、Cebpα和Ap2的mRNA表达。实施例1腹股沟的白色脂肪的原代脂肪间充质细胞的分离(1)取一只C57BL/6J背景的12周龄的小鼠，断颈处死，在75％的酒精中浸泡5分钟，然后转移到操作台中，取出腹股沟的白色脂肪；(2)用PBS清洗3次，用剪刀将脂肪组织剪碎，1g脂肪组织加入10ml胶原酶Ⅰ溶液(用D-Hanks溶液配制，100ml加入0.1g胶原酶Ⅰ)，放置37℃消化40分本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.Linifanib在制备防治脂肪代谢相关疾病的药品或保健品中的应用。

【技术特征摘要】
1.Linifanib在制备防治脂肪代谢相关疾病的药品或保健品中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述脂肪代谢相关疾病为白色脂肪细胞变大和/或白色脂肪细胞增多导致的脂肪代谢异常。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述脂肪代谢相关疾病为：肥胖症、糖尿病、脂肪肝、高脂血症中的任一种。4.Linifanib在制备调节脂肪代谢的药品或保健品中的应用。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述调节脂肪代谢为：促进白色脂肪细胞褐色化。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述促进白色脂肪细胞褐色化为：促进白色脂肪细胞褐色化标...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴东海，聂涛，赵世亭，张羽薇，
申请(专利权)人：中国科学院广州生物医药与健康研究院，
类型：发明
国别省市：广东,44