一种利奈唑胺注射用药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种利奈唑胺注射用药物组合物，并提供制备方法将其制备成注射液，为增加利奈唑胺注射液在长期存储过程中的稳定性，降低原料药利奈唑胺在存储过程中降解，生成杂质A，B，C，D。通过在注射液中添加D‑苹果酸，有效抑制了注射液中利奈唑胺的降解，进而增强了注射液的稳定性。所得利奈唑胺注射液制备方法简单，可采用常规制备方法生产，具有容易产业化、生产效率高、稳定性好、质量可控等显著优点。

Composition of linezolid for injection

The invention relates to a linezolid injection drug composition, and provides a preparation method for preparing the injection. In order to increase the stability of linezolid injection in long-term storage process, reduce the degradation of linezolid in storage process, and generate impurities A, B, C, D. By adding D malic acid to the injection, the degradation of linezolid in the injection was effectively inhibited and the stability of the injection was enhanced. The preparation method of linezolid injection is simple and can be produced by conventional preparation method. It has obvious advantages such as easy industrialization, high production efficiency, good stability and controllable quality.

【技术实现步骤摘要】
一种利奈唑胺注射用药物组合物
本专利技术属于医药
，具体涉及一种利奈唑胺注射用药物组合物及其制备方法和用途。
技术介绍
皮肤细菌性感染，即细菌感染性皮肤病，临床上表现为皮肤疖痈、坏疽、蜂窝组织炎、毛囊炎等。引起皮肤感染的菌株以革兰阳性菌为主，占总分离菌的84.7％，而葡萄球菌又占革兰阳性菌的94.4％，其中金葡菌占63.9％，因此葡萄球菌，尤其是金葡菌被视为引起皮肤感染的主要致病菌。金葡菌也是院内感染及社区感染的主要病原菌，致病性较强，可引起败血症、导管源性感染、伤口感染、全身性感染和毒素休克综合征等各种感染。皮肤疾病因疾患本身的病理及发病部位的特点，引起院内感染所占的比例也很高，近年来随着抗菌药的普遍使用，耐药菌的蔓延迅速，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的增多，给临床治疗皮肤感染带来了许多问题，尤其是烧伤、烫伤及严重皮肤病患者，更容易受到MRSA的侵袭和感染，一旦发生感染，治疗难度随即加大，选择安全有效的、顺应性好的抗耐药菌感染药物也成为棘手问题。利奈唑胺是噁唑烷酮类化合物中第一个获得上市许可的全新类型的人工合成的唑烷酮类抗生素，其由Upjohn公司研制，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。2006年在中国上市，商品名为斯沃(ZYVOX)，有注射液(200mg/100ml,600mg/300ml)，片剂(600mg)，混悬剂(100mg/5ml)三种剂型。利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。研究表明，通常导致阳性细菌对作用于50S核糖体亚单位的抗菌药物产生耐药性的基因对利奈唑胺均无影响，包括存在修饰酶、主动外流机制以及细菌靶位修饰和保护作用。利奈唑胺对甲氧西林敏感或耐药葡萄球菌、万古霉素敏感或耐药肠球菌、青霉素敏感或耐药肺炎链球菌均显示了良好的抗菌作用，对厌氧菌亦具抗菌活性。有关利奈唑胺敏感性的分析表明，利奈唑胺对从皮肤、血液和肺中分离到的3382株细菌中的甲氧西林敏感或耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes，一种化脓性链球菌)、肺炎链球菌、无乳链球菌和肠球菌属等均具有良好活性，MIC50范围为0.5-4毫克/升；对卡它莫拉菌和流感嗜血杆菌具有中度活性，MIC50为4-16毫克/升。鉴于利奈唑胺的药理作用机理，其在临床应用中，可使患者获得较大的收益。1)不易发生交叉耐药：利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药。2)生物利用度高：利奈唑胺是唯一的口服生物利用度几乎与静脉用药相同的新型抗生素，吸收迅速。其口服生物利用度几乎达到100％，临床从静脉给药换为口服给药时，无须进行剂量调整。3)适用人群广：新生儿到老年患者均可使用。老年患者、不同程度肾功能不全患者和轻到中度肝功能不全患者无须进行剂量调整。4)抗菌谱广：对大多数菌株具有抗菌活性，包括需氧的和兼性的革兰氏阳性致病菌，屎肠球菌(仅指万古霉素耐药的菌株)，金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林耐药的菌株)，无乳链球菌、肺炎链球菌(包括对多药耐药的菌株[MDRSP])，化脓性链球菌。5)疗效确切：临床疗效均优于或等同于常规抗菌药物。且只对特定微生物敏感株所致的感染有效，能防止抗生素的滥用，是人体对万古霉素、甲氧西林等常规抗生素产生耐药性后的理想选择，是院内获得性肺炎的第一选择。利奈唑胺(Linezolid)是一种全合成的噁唑烷酮类抗菌药，化学名为N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧-5-噁唑基]甲基]-乙酰胺，分子量337.35，分子式为C16H20FN3O4，化学结构式如下：利奈唑胺原料药化学结构中的噁唑烷酮结构中存在内酰胺结构，并且其侧链为酰胺结构，致使其化学稳定性较差，对光、酸、碱、热等条件敏感，利奈唑胺注射液在生产和存贮过程中不可避免的出现有关物质增加现象。在生产和存贮过程中降解生成如下杂质：杂质A：杂质B：杂质C：杂质D：上述杂质A，B,C,D在此处统称为降解杂质。而药品中的杂质不仅影响了药物的纯度，也可能会降低药物的疗效、影响药物的稳定性，甚至可能对人体健康产生危害或产生其他副作用，因此，为了保证病人用药安全、有效和质量可控，必须对其进行更为严格的控制。FDA公开了利奈唑胺注射液的处方，每毫升药液中含有2mg利奈唑胺，辅料为枸橼酸钠，枸橼酸，葡萄糖，总钠离子含量为0.38mg/ml。将市售的利奈唑胺注射液(斯沃)在40±2℃、RH25％±5％条件下放置6个月进行稳定性考察，内酰胺环开环，和酰胺键断键的降解杂质，(s)-N-(2-羟基-3-氨基丙基)-N-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]乙酰胺含量0天为0.23％，加速1个月为0.31％，加速两个月0.39％，加速三个月为0.50％，加速六个月为0.89％。现有技术中并没有给出任何技术方案，来解决由于利奈唑胺原料药降解而带来的注射液杂质增加的技术问题。
技术实现思路
针对上述现有技术的缺陷，专利技术人经过深入研究，得到一种处方和工艺简单，稳定性和重现性好的含有利奈唑胺的注射用组合物。并给出制备工艺将其制备成注射液。从而达到显著增强利奈唑胺注射液存储稳定性的目的。该药物组合物的制备方法，方法简单，稳定好，易于工业化生产。本专利技术所述组合物以利奈唑胺为主药成分，由渗透压调节剂，稳定剂，pH调节剂，注射用水组成。可经过如下步骤进一步制备成注射剂：1)取利奈唑胺原料药，粉碎，备用；2)取总体积80％的注射用水，依次溶解稳定剂，渗透压调节剂；3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得利奈唑胺原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；4)取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，调节pH值，得含药溶液②；5)取步骤4)所得含药溶液②，以0.1％活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③；6)取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得利奈唑胺注射液半成品；7)取步骤6)所得利奈唑胺注射液半成品，在111℃条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌，使F0值大于8.0，得利奈唑胺注射液成品。其特征在于，所述稳定剂为D-苹果酸；所述渗透压调节剂为葡萄糖，pH调节剂为0.1M盐酸或0.1M氢氧化钠，所述pH值为6.3-6.6。进一步的，所述粉碎的操作，为将原料药粉碎至细粉，即所得粉末能全部通过80目筛，并含能通过100目筛不少于95％的粉末。本专利所述注射液处方如下：原辅料用量利奈唑胺200mgD-苹果酸500mg-2000mg葡萄糖4500mg-3000mg注射用水定容至100ml0.1M盐酸或氢氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利奈唑胺注射用药物组合物，由主药成分利奈唑胺，渗透压调节剂，稳定剂，pH调节剂，注射用水组成，经过如下步骤进一步制备成注射剂：1)取利奈唑胺原料药，粉碎，备用；2)取总体积80％的注射用水，依次溶解稳定剂，渗透压调节剂；3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得利奈唑胺原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；4)取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，调节pH值，得含药溶液②；5)取步骤4)所得含药溶液②，以0.1％活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③；6)取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得利奈唑胺注射液半成品；7)取步骤6)所得利奈唑胺注射液半成品，在111℃条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌，使F0值大于8.0，得利奈唑胺注射液成品；其特征在于，所述稳定剂为D‑苹果酸。

【技术特征摘要】
1.一种利奈唑胺注射用药物组合物，由主药成分利奈唑胺，渗透压调节剂，稳定剂，pH调节剂，注射用水组成，经过如下步骤进一步制备成注射剂：1)取利奈唑胺原料药，粉碎，备用；2)取总体积80％的注射用水，依次溶解稳定剂，渗透压调节剂；3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得利奈唑胺原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；4)取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，调节pH值，得含药溶液②；5)取步骤4)所得含药溶液②，以0.1％活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③；6)取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得利奈唑胺注射液半成品；7)取步骤6)所得利奈唑胺注射液半成品，在111℃条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌，使F0值大于8.0，得利奈唑胺注射液成品；其特征在于，所述稳定剂为D-苹果酸。2.如权利要求1所述利奈唑胺注射用药物组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂为葡萄糖，pH调节剂为0.1M盐酸或0.1M氢氧化钠，所述pH值为6.3-6.6。3.如权利要求2所述利奈唑胺注射用药物组合物，其特征在于，所述注射剂处方如下：...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：天津双硕医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12