一种去氢甲基睾丸素产品的制备方法技术

本发明专利技术提供一种去氢甲基睾丸素产品的制备方法，所述方法包括采用1，4‑雄二烯二酮即IDD为原料，在甲基卤化镁、有机溶剂和酸存在下，在17位引入α‑CH3和β‑OH，制备得到所述去氢甲基睾丸素，再将得到的去氢甲基睾丸素在丙酮或C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得去氢甲基睾丸素产品。本发明专利技术以IDD为原料制备去氢甲基睾丸素，相对以薯蓣皂素作原料的传统方法，原料来源广泛，工艺经济环保，生产成本大幅下降。本发明专利技术方法与传统生产方法相比，合成路线短，工艺简便环保，产品收率高，质量好，以目前原材料价格计算，生产原料成本降低40‑45％。

A Method for Preparing Dehydromethyltestosterone Products

The present invention provides a method for preparing dehydromethyltestosterone products. The method includes using 1,4 -androstenedione (IDD) as raw material, introducing alpha CH3 and beta -OH at 17 sites in the presence of methyl magnesium halide, organic solvent and acid, to prepare the dehydromethyltestosterone, and then heating the dehydromethyltestosterone in acetone or lower alcohols below C4 with activated carbon. Dehydromethyltestosterone is obtained by decolorization and recrystallization. The invention uses IDD as raw material to prepare dehydromethyltestosterone. Compared with the traditional method using diosgenin as raw material, the raw material source is extensive, the process is economical and environmental friendly, and the production cost is greatly reduced. Compared with the traditional production method, the method has the advantages of short synthetic route, simple process, environmental protection, high product yield and good quality. Based on the current raw material price, the cost of raw material can be reduced by 40 45%.

【技术实现步骤摘要】
一种去氢甲基睾丸素产品的制备方法
本专利技术属于甾体激素药物的制备工艺技术，具体涉及到一种蛋白同化激素药物去氢甲基睾丸素产品的制备方法。
技术介绍
去氢甲基睾丸素是一种蛋白同化激素药物，兼具雄激素作用，临床上主要用于烧伤、创伤及术后治疗，儿童营养不良的治疗等，也用于治疗再生障碍性贫血、慢性消耗性疾病的恢复期及长期或大量应用肾上腺皮质激素的病人等，市场具大。去氢甲基睾丸素的传统生产方法，是从薯蓣植物中提取薯蓣皂素，经保护、氧化、裂解、消除，获得的关键中间体醋酸妊娠双烯醇酮(简称双烯)为原料，经肟化、贝克曼重排、酸水解等3步反应制得醋酸去氢表雄酮，然后由去氢表雄酮再经格氏反应、碱水解、奥氏氧化、DDQ1位脱氢等4步反应制得去氢甲基睾丸素，其合成路线见附图1。其中薯蓣皂素的提取、氧化裂解、贝克曼重排、酸、碱水解、DDQ脱氢反应等工艺，产生废水较多，不易处理，易污染环境；生产中采用的奥氏氧化工艺，需用水蒸汽蒸馏，水耗、能耗大。更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物，也因人工、化肥等种植成本的日益上升，导致皂素、双烯的生产成本成倍增长，致使去氢甲基睾丸素的生产成本与市场价格大幅增长，业已对全球去氢甲基睾丸素药物市场产生了重大影响。根据产品去氢甲基睾丸素的结构特点，具体说来，去氢甲基睾丸素的制备有三个关键点，第一点是将原料中第17位的酮基转化为α-CH3和β-OH；第二点是在第4位上引入双键；第三点是在第1位上引入双键。最传统的生产去氢甲基睾丸素的方法是使用双键在5位上的醋酸去氢表雄酮为原料，先在17位上引入α-CH3和β-OH，再在3位引入酮基的同时在4位引入双键，最后在1位上引入双键得到去氢甲基睾丸素，即如本专利技术图1所示方案。在本申请人的在先专利技术CN201710754305中公开了另一种去氢甲基睾丸素的制备方案，具体是使用17位上已经引入α-CH3和β-OH的美雄诺龙为原料，先在1位和4位形成双溴美雄诺龙，再在1位和4位形成双键得到去氢甲基睾丸素。但本领域仍然需要更为优异的去氢甲基睾丸素的制备方法。
技术实现思路
而本专利技术的方案却是直接使用1位和4位已经形成双键的IDD为原料，在17位上去掉酮基而引入α-CH3和β-OH，一步得到去氢甲基睾丸素。因此，本专利技术提供一种去氢甲基睾丸素产品的制备方法，所述方法包括采用1，4-雄二烯二酮即IDD为原料，在甲基卤化镁、有机溶剂和酸存在下，在17位引入α-CH3和β-OH，制备得到所述去氢甲基睾丸素，再将得到的去氢甲基睾丸素在丙酮或C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得去氢甲基睾丸素产品。在一种具体的实施方式中，所述甲基卤化镁为甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁。在一种具体的实施方式中，所述有机溶剂为甲苯、苯、氯仿、四氢呋喃和二氧六环中的一种或几种，优选四氢呋喃。在一种具体的实施方式中，所述酸为有机酸或无机酸，且优选为醋酸、对甲苯磺酸、盐酸和硫酸中的一种，更优选盐酸。在一种具体的实施方式中，反应温度为30～100℃，且反应过程中包括先向有机溶剂和IDD中添加甲基卤化镁发生格氏加成反应，再添加酸将格氏加成反应得到的格氏物水解，然后减压回收有机溶剂和加水进行水析后得到所述去氢甲基睾丸素。在一种具体的实施方式中，所述方法还包括先采用植物甾醇经微生物发酵后制备得到所述IDD。在一种具体的实施方式中，所述方法还包括先采用大豆油生产过程中的脱臭馏出物分离得到所述植物甾醇。本专利技术中将IDD溶入有机溶剂中，与甲基卤化镁试剂的溶液发生格氏加成反应一步合成去氢甲基睾丸素；进一步地，其合成的具体操作如下：A：格氏试剂的制备将镁粉、有机溶剂加入至反应器中，搅拌，控温至25-55度，慢慢通入甲基卤代烷，反应4-6小时，直至镁粉完全消失，得格氏试剂备用；B：去氢甲基睾丸素的制备将起始原料IDD溶解于有机溶剂中，搅拌，控温至30-100度，慢慢滴加上述备好的格氏试剂，约1-1.5小时滴完，再保温于30～100℃反应2～3小时，TLC(薄层色谱分析)确认反应终点，反应完后，再慢慢滴加酸，水解2-3小时，水解完后，分水，水洗，有机层减压浓缩回收有机溶剂，自来水水析，然后以酒精水溶液结晶，得去氢甲基睾丸素粗品，HPLC含量98.0％以上，重量收率90～95％。C：去氢甲基睾丸素的精制将去氢甲基睾丸素粗品溶解于有机溶剂中，加入活性炭，回流脱色1-1.5小时，趁热过滤，用相当于粗品重量1倍体积的溶剂洗炭，滤饼送厂家回收，滤液和洗液合并，减压浓缩溶剂至有晶体析出，然后冷却至-5～0度析晶3-4小时，过滤，洗涤，烘干，得去氢甲基睾丸素产品，熔点165～168℃，HPLC含量99.0-99.5％，母液回收套用，本步重量总收率90-95％，合成总收率84-88％。上述格氏试剂合成中所述有机溶剂，可以是二氯甲烷、甲苯、乙醚、THF等中的一种或几种；合成中所用的甲基卤代烷可以是氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷；上述格氏试剂合成反应温度20～50℃；反应物间的重量配比是：镁：卤代烷＝1g：2.5～4.0g；反应物与溶剂间的配比是：镁：有机溶剂＝1g：2～12ml。上述去氢甲基睾丸素合成中格氏反应的有机溶剂，可以是甲苯、苯、氯仿、四氢呋喃、二氧六环等中的一种或几种；水解所用的酸可以是有机酸如醋酸、对甲苯磺酸等，也可选无机酸如盐酸、硫酸等；格氏反应与水解反应的反应温度为30～100℃；反应物间的重量配比是：IDD：格氏试剂溶液＝1g：5～15ml；反应物与溶剂间的配比是：IDD：反应有机溶剂＝1g：2～10ml。上述去氢甲基睾丸素精制所用有机溶剂，可以是甲苯、丙酮、C4以下低碳醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等中的一种或几种；精制控制温度40～100℃；各物料间的重量配比是：粗品：活性炭＝1g：0.03～0.10g；粗品与溶剂间的配比是，粗品：有机溶剂＝1g：3-10ml。特别地，本专利技术所述的最优选工艺说明如下：上述格氏试剂合成中所述有机溶剂，优选THF，安全环保，方便回收；合成中所用的甲基卤代烷，优选氯甲烷，经济环保；上述格氏试剂合成反应温度优选20～30℃；反应物间的重量配比优选：镁：氯甲烷＝1：2.8；反应物与溶剂间的配比优选：镁：THF＝1g：6ml。上述去氢甲基睾丸素合成中格氏反应的有机溶剂，优选THF，后处理方便。水解所用的酸优选盐酸，物美价廉；格氏反应与水解反应的反应温度优选50～55℃；反应物间的重量配比优选：IDD：格氏试剂溶液＝1g：8ml；反应物与溶剂间的配比优选：IDD：反应有机溶剂＝1g：5ml。上述去氢甲基睾丸素精制所用有机溶剂，优选酒精，精制效果好，安全环保，方便回收；精制温度优选酒精回流温度；各物料间的重量配比优选：粗品：活性炭＝1g：0.05g；粗品与溶剂间的配比优选，粗品：有机溶剂＝1g：5ml。本专利技术的有益效果包括：1、本专利技术以IDD为原料制备去氢甲基睾丸素，相对以薯蓣皂素作原料的传统方法，原料来源广泛，工艺经济环保，生产成本大幅下降。本专利技术方法与传统生产方法相比，合成路线短，工艺简便环保，产品收率高，质量好，以目前原材料价格计算，生产原料成本降低40-45％；工艺中使用的溶剂，可回收循环套用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。2、本专利技术得到的去氢甲基睾丸素产品，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种去氢甲基睾丸素产品的制备方法，其特征在于，所述方法包括采用1，4‑雄二烯二酮即IDD为原料，在甲基卤化镁、有机溶剂和酸存在下，在17位引入α‑CH3和β‑OH，制备得到所述去氢甲基睾丸素，再将得到的去氢甲基睾丸素在丙酮或C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得去氢甲基睾丸素产品。

【技术特征摘要】
1.一种去氢甲基睾丸素产品的制备方法，其特征在于，所述方法包括采用1，4-雄二烯二酮即IDD为原料，在甲基卤化镁、有机溶剂和酸存在下，在17位引入α-CH3和β-OH，制备得到所述去氢甲基睾丸素，再将得到的去氢甲基睾丸素在丙酮或C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得去氢甲基睾丸素产品。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲基卤化镁为甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯、苯、氯仿、四氢呋喃和二氧六环中的一种或几种，优选四氢呋喃。4.根据权利要求1所述的方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：甘红星，吴来喜，胡爱国，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43