一种医药中间体5-氮杂吲哚的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种医药中间体5‑氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：将3‑甲基‑4‑氨基吡啶与丙酮混合后，加热至40‑60℃，加入催化剂后向其中加入草酸酯，搅拌条件下，进行回流反应1‑2h，过滤，将滤液进行减压蒸馏，重结晶，制得4‑氨基吡啶‑3‑丙酮酸酯；将其加入DMA中，加入水杨酸搅拌均匀后加入FeO，加热至60‑70℃，搅拌回流反应2‑3h，过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得5‑氮杂吲哚‑2‑甲酸；将其与四氯化碳混合后，加热至70‑90℃，加入ZnO混合均匀，搅拌回流反应2‑3h后，过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得5‑氮杂吲哚。本申请的合成方法操作简单，条件温和，副产物较少，产物纯度高，产物收率较高。

A Method for the Synthesis of 5-Azaindole, a Medicinal Intermediate

The invention discloses a method for synthesizing 5 azadiole, a pharmaceutical intermediate, which comprises the following steps: mixing 3 methyl 4 aminopyridine with acetone, heating to 40 60 C, adding oxalate into it after adding catalyst, refluxing reaction for 1 2 h under stirring conditions, filtering, vacuum distillation of filtrate, recrystallization, and preparation of 4 aminopyridine 3 pyruvic acid. Ester; add it to DMA, add salicylic acid and stir evenly, add FeO, heat to 60 70 C, stir reflux reaction for 2 3 h, filter, vacuum distillation of filtrate to produce 5 azidole 2 formic acid; mix it with carbon tetrachloride, heat to 70 90 C, add zinc oxide, stir reflux reaction for 2 h, filter, vacuum distillation of filtrate, and obtain 5 azidol 2 formic acid. 5. Azaindole. The synthetic method is simple in operation, mild in conditions, less by-products, high in purity and high in yield.

【技术实现步骤摘要】
一种医药中间体5-氮杂吲哚的合成方法
本专利技术涉及医药中间体领域，特别是涉及一种医药中间体5-氮杂吲哚的合成方法。
技术介绍
吲哚类化合物是杂环化合物中的一种重要分支，其具有多种生物活性，是自然界中分布最为广泛的杂环化合物。吲哚类化合物是重要的有机化工原料和产品，可以作为医药、农药、染料、香料及其他精细化工产品的中间体，在多个领域具有广泛的应用。氮杂吲哚可以看做是吲哚的生物电子等排体，所以氮杂吲哚类化合物在药物活性分子设计和合成方面发挥着重要的作用。在药理作用方面，氮杂吲哚类化合物具有抗癌、抗菌、抗病毒、治疗高血压等用途。其中，5-氮杂吲哚即是氮杂吲哚中重要的化合物。5-氮杂吲哚是将吲哚环5号键上的碳原子置换为氮原子，使得5-氮杂吲哚与吲哚在结构上发生变化，其物理化学性质都与吲哚不同，是一种非常有价值的中间体。5-氮杂吲哚对激酶有一定的抑制作用，可用于治疗心血管病、炎症、中枢神经系统混乱以及糖尿病等疾病。目前根据报道，关于5-氮杂吲哚合成方法主要有以下几种：1、以4-氨基-3-溴吡啶为原料，经过钯催化，然后再酸性条件下成环生成5-氮杂吲哚，该方法反应耗时太久，产本较高，收率较低；2、以3-甲基-4-硝基氮氧化吡啶为原料，分别于DMA、三吗啉甲烷、原甲酸乙酯等反应生成烯胺，然后雷尼镍催化加氢还原制得5-氮杂吲哚，该方法反应不充分，需要大量催化剂，成本加高，收率不理想。这些现有方法都还存在一些不足，因此，研发一种高效、操作简单的5-氮杂吲哚的制备方法具有重要的意义。中国专利CN201210150087.1公开了一种5-氮杂吲哚的制备方法，该专利技术以3-甲基吡啶为原料，包括以下五个步骤：(1)3-甲基吡啶在氧化剂的作用下，发生氧化反应，得3-甲基吡啶氮氧化物。(2)3-甲基吡啶氮氧化物在混酸的作用下，发生硝化反应，得到3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物。(3)3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物与三氯化磷在溶剂中反应，得到3-甲基-4-硝基吡啶。(4)3-甲基-4-硝基吡啶在溶剂N，N-二甲基甲酰胺中，与N，N-二甲基甲酰胺缩二烷基缩醛在加热的条件下发生反应，得到3-二烷基胺乙烯基-4-硝基吡啶。(5)3-二烷基胺乙烯基-4-硝基吡啶在金属催化剂的作用下进行还原反应，并同时关环，得到最终产品5-氮杂吲哚。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种医药中间体5-氮杂吲哚的合成方法，该合成方法操作简单，条件温和，副产物较少，产物纯度高，产物收率较高。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种医药中间体5-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：(1)将3-甲基-4-氨基吡啶与丙酮混合后，加热至40-60℃，加入催化剂后向其中加入草酸酯，搅拌条件下，进行回流反应1-2h，过滤，将滤液进行减压蒸馏，重结晶，制得4-氨基吡啶-3-丙酮酸酯；(2)将制得的4-氨基吡啶-3-丙酮酸酯加入DMA中，加入水杨酸搅拌均匀后加入FeO，加热至60-70℃，搅拌回流反应2-3h，过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得5-氮杂吲哚-2-甲酸；(3)将制备的5-氮杂吲哚-2-甲酸与四氯化碳混合后，加热至70-90℃，，加入ZnO混合均匀，搅拌回流反应2-3h后，过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得5-氮杂吲哚。优选的，所述步骤(1)中3-甲基-4-氨基吡啶与草酸酯使用摩尔比为1:1.5-1.9。优选的，所述步骤(1)中催化剂为TiCl2(ClO4)2。优选的，所述步骤(1)中3-甲基-4-氨基吡啶和催化剂的使用质量比为8:1。优选的，所述步骤(2)中4-氨基吡啶-3-丙酮酸酯与水杨酸的摩尔比为1:1.8-2.3；优选的，所述步骤(2)中4-氨基吡啶-3-丙酮酸酯与FeO的使用摩尔比为1:0.4-0.7。优选的，所述步骤(3)中5-氮杂吲哚-2-甲酸与ZnO的使用量摩尔比为17：6。本专利技术具有以下有益效果，采用以3-甲基-4-氨基吡啶为原料制备5-氮杂吲哚，其中3-甲基-4-氨基吡啶廉价易得，使得生产成本较低。本专利技术利用TiCl2(ClO4)2催化3-甲基-4-氨基吡啶与草酸酯进行反应，该反应过程选择性强，效率高，具有较高的转化率，产品收率高。本专利技术的制备方法操作简单，工艺流程较短，副产物较少，产物后处理较为简单，十分适合大规模工业化生产。具体实施方式为了更好的理解本专利技术，下面通过实施例对本专利技术进一步说明，实施例只用于解释本专利技术，不会对本专利技术构成任何的限定。实施例1一种5-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：(1)将3-甲基-4-氨基吡啶与丙酮混合后，加热至40℃，加入催化剂TiCl2(ClO4)2后向其中加入草酸酯，搅拌条件下，进行回流反应1h，过滤，将滤液进行减压蒸馏，重结晶，制得4-氨基吡啶-3-丙酮酸酯；(2)将制得的4-氨基吡啶-3-丙酮酸酯加入DMA中，加入水杨酸搅拌均匀后加入FeO，加热至60℃，搅拌回流反应2h，过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得5-氮杂吲哚-2-甲酸；(3)将制备的5-氮杂吲哚-2-甲酸与四氯化碳混合后，加热至70℃，，加入ZnO混合均匀，搅拌回流反应2h后，过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得5-氮杂吲哚。步骤(1)中3-甲基-4-氨基吡啶与草酸酯使用摩尔比为1:1.5；3-甲基-4-氨基吡啶和催化剂的使用质量比为8:1。步骤(2)中4-氨基吡啶-3-丙酮酸酯与水杨酸的摩尔比为1:1.8；4-氨基吡啶-3-丙酮酸酯与FeO的使用摩尔比为1:0.4。步骤(3)中5-氮杂吲哚-2-甲酸与ZnO的使用量摩尔比为17：6。制得的5-氮杂吲哚的收率为90.1％，纯度为99.4％；1HNMR(600MHz，CDCl3)，δ：11.16(s，1H，NH)，8.95(s，1H)，8.25(d，J＝4.9Hz，1H)，7.32(d，J＝4.9Hz，1H)，7.33(d，J＝3.1Hz，1H)，6.66(d，J＝3.1Hz，1H)。实施例2一种5-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：(1)将3-甲基-4-氨基吡啶与丙酮混合后，加热至60℃，加入催化剂TiCl2(ClO4)2后向其中加入草酸酯，搅拌条件下，进行回流反应2h，过滤，将滤液进行减压蒸馏，重结晶，制得4-氨基吡啶-3-丙酮酸酯；(2)将制得的4-氨基吡啶-3-丙酮酸酯加入DMA中，加入水杨酸搅拌均匀后加入FeO，加热至70℃，搅拌回流反应3h，过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得5-氮杂吲哚-2-甲酸；(3)将制备的5-氮杂吲哚-2-甲酸与四氯化碳混合后，加热至90℃，，加入ZnO混合均匀，搅拌回流反应3h后，过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得5-氮杂吲哚。步骤(1)中3-甲基-4-氨基吡啶与草酸酯使用摩尔比为1:1.9；3-甲基-4-氨基吡啶和催化剂的使用质量比为8:1。步骤(2)中4-氨基吡啶-3-丙酮酸酯与水杨酸的摩尔比为1:2.3；4-氨基吡啶-3-丙酮酸酯与FeO的使用摩尔比为1:0.7。步骤(3)中5-氮杂吲哚-2-甲酸与ZnO的使用量摩尔比为17：6。制得的5-氮杂吲哚的收率为90.3％，纯度为99.3％。实施例3一种5-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：(1)将3-甲基-4-氨基吡啶与丙酮混合后，加热至40℃，加入催化剂TiCl2(ClO4)2后向其中加入草酸酯，搅拌条件下，进行回流反应2h，过本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种医药中间体5‑氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)将3‑甲基‑4‑氨基吡啶与丙酮混合后，加热至40‑60℃，加入催化剂后向其中加入草酸酯，搅拌条件下，进行回流反应1‑2h，过滤，将滤液进行减压蒸馏，重结晶，制得4‑氨基吡啶‑3‑丙酮酸酯；(2)将制得的4‑氨基吡啶‑3‑丙酮酸酯加入DMA中，加入水杨酸搅拌均匀后加入FeO，加热至60‑70℃，搅拌回流反应2‑3h，过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得5‑氮杂吲哚‑2‑甲酸；(3)将制备的5‑氮杂吲哚‑2‑甲酸与四氯化碳混合后，加热至70‑90℃，，加入ZnO混合均匀，搅拌回流反应2‑3h后，过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得5‑氮杂吲哚。

【技术特征摘要】
1.一种医药中间体5-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)将3-甲基-4-氨基吡啶与丙酮混合后，加热至40-60℃，加入催化剂后向其中加入草酸酯，搅拌条件下，进行回流反应1-2h，过滤，将滤液进行减压蒸馏，重结晶，制得4-氨基吡啶-3-丙酮酸酯；(2)将制得的4-氨基吡啶-3-丙酮酸酯加入DMA中，加入水杨酸搅拌均匀后加入FeO，加热至60-70℃，搅拌回流反应2-3h，过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得5-氮杂吲哚-2-甲酸；(3)将制备的5-氮杂吲哚-2-甲酸与四氯化碳混合后，加热至70-90℃，，加入ZnO混合均匀，搅拌回流反应2-3h后，过滤，将滤液进行减压蒸馏，制得5-氮杂吲哚。2.根据权利要求1所述的医药中间体5-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中3-甲基-4-氨基吡啶与草酸酯使用摩...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱胜祥，
申请(专利权)人：嘉兴市秀洲区洪合镇中学，
类型：发明
国别省市：浙江,33