本发明专利技术涉及医药化工中间体的制备方法，具体涉及一种无金属催化的β,β‑二氯内脂化合物的合成方法。β,β‑二氯内脂是许多药物和生物活性分子的重要组成部分，在有机合成及药物化学等领域有着重要的应用，具有广阔的市场前景。本项目涉及一种无金属催化的β,β‑二氯内脂化合物的合成方法，该方法以羧酸和端炔为原料，在自由基引发剂的存在下，在温和的条件下合成β,β‑二氯内脂化合物。该发明专利技术专利的方法具有步骤简单、原料易得、反应条件温和等优点。本发明专利技术具有较大的使用价值和社会经济效益。
A METHOD FOR SYNTHESIS OF METAL-FREE CATALYTIC BETA,BETA-DICHLOROLIDE COMPOUNDS
The invention relates to a preparation method of pharmaceutical chemical intermediate, in particular to a synthesis method of non-metal catalyzed beta, beta-dichlorolactone compound. Beta, beta dichlorolactone is an important component of many drugs and biologically active molecules. It has important applications in organic synthesis and pharmaceutical chemistry, and has broad market prospects. This project involves a metal-free catalytic method for the synthesis of beta, beta dichlorolactone compounds. The method uses carboxylic acid and terminal alkyne as raw materials, in the presence of free radical initiators, under mild conditions, to synthesize beta, beta dichlorolactone compounds. The patented method has the advantages of simple steps, easy access to raw materials and mild reaction conditions. The invention has great use value and social and economic benefits.
【技术实现步骤摘要】
一种无金属催化的β,β-二氯内脂化合物的合成方法
本专利技术涉及医药化工中间体的制备方法，涉及一种β,β-二氯内脂化合物的合成方法。
技术介绍
炔烃是有机合成中最常见和可用的官能团之一，因此烷烃的多官能团化是产生一系列不同取代基的有效途径。过渡金属催化的羧酸对炔烃的加成是一种最直接的方法来构建多取代的烯脂[Chem.Commun.2003,39,706；J.Org.Chem.2016,81,476]。但是这些反应都需要贵重金属，例如：钌、钯、银等作为催化剂来活化炔烃，才能实现羧酸对炔烃的加成。然而贵重金属是有毒的，而且很难清除产品中残留的金属，这限制此类反应的药物中的应用。所以开发一种无金属的催化的通过羧酸对炔烃的来制备β,β-二氯内脂化合物是非常令人渴望的。最近，通过对端烃的自由基加成来制备复杂分子已引起人们的注意。一些高度复杂或多环分子结构已经通过分子间对炔烃的自由基加成实现了[Chem.Eur.J.2015,21,14328；J.Am.Chem.Soc.2018,140,5701]。但是由于羧酸自由基易于发生脱羧反应，至今还没有人报道羧酸对端炔的自由基加成反应。
技术实现思路
本专利技术的目的是通过羧酸对端炔的自由基加成合成β,β-二氯内脂化合物的新方法。该方法条件温和，没有金属参与，经济又环保。本专利技术的技术方案：一种无金属催化的β,β-二氯内脂化合物的合成方法，以廉价易得的羧酸和端炔为原料，在自由基引发剂的存在下，构建一系列含C-Cl和C-O键的β,β-二氯内脂化合物，反应式如下：式中：R1和R2选烷烃、烯烃、芳基、萘环、杂环中的一种；R1与R2相同或者不同。在上述合成方法的反应中，所述的自由基引发剂为次氯酸叔丁酯其加入量为羧酸的100～500mol％。在上述合成方法的反应中，所述的有机溶剂为CH2Cl2、CH2Br2、CHCl3、CCl4、THF、CHCl3、CCl4、CH3CN、acetone、1,4-dioxane、toluene、benzene、DMF、DMSO、DMA、EtOH中的一种或两种以上混合，羧酸在有机溶剂中的摩尔浓度为0.1mmol/mL～2mmol/mL。在上述合成方法的反应中，反应温度为25～60℃，反应时间为1～30h。本专利技术的有益效果是：β,β-二氯内脂化合物是许多药物和生物活性分子的重要组成部分，在有机合成及药物化学等领域有着重要的应用，具有广阔的市场前景。该方法具有步骤简单、条件温和、原料易得等优点。本专利技术具有较大的使用价值和社会经济效益。附图说明图1为化合物3a的1H-NMR谱图。图2为化合物3a的13C-NMR谱图。图3为化合物3b的1H-NMR谱图。图4为化合物3b的13C-NMR谱图。图5为化合物3c的1H-NMR谱图。图6为化合物3c的13C-NMR谱图。图7为化合物3d的1H-NMR谱图。图8为化合物3d的13C-NMR谱图。图9为化合物3e的1H-NMR谱图。图10为化合物3e的13C-NMR谱图。图11为化合物3f的1H-NMR谱图。图12为化合物3f的13C-NMR谱图。图13为化合物3g的1H-NMR谱图。图14为化合物3g的13C-NMR谱图。图15为化合物3h的1H-NMR谱图。图16为化合物3h的13C-NMR谱图。具体实施方式下面结合实施例子进一步说明本专利技术以及本专利技术方法进行的方式。这些实施例子仅是为了进一步阐述本专利技术而非本专利技术的保护范围仅限于此。实施例1：1-(tert-butoxy)-2,2-dichloro-2-phenylethylbenzoate(3a)的合成称取苯甲酸(36.6mg,0.3mmol)、苯乙炔(99μL,0.9mmol)，次氯酸叔丁酯(136μL,1.2mmol)到25mL的Schlenk反应瓶中，然后加入CCl4(0.5mL)置于30℃油浴中反应2h。反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，产物的收率为90％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.09–8.07(m,2H),7.85–7.83(m,2H),7.57(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.46–7.42(m,2H),7.40–7.35(m,3H),6.62(s,1H),1.10(s,9H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ165.4,133.6,130.1,129.5,129.4,128.5,127.8,94.8,92.2,78.0,27.8.IR(KBr):ν3062,2980,1727,1601,1492,1370,1267,1144,1086,1025,974,748,710,658cm-1.HRMS(ESI)calcdfor[C19H20Cl2NaO3,M+Na]+:389.0687,found:389.0678.实施例2：1-(tert-butoxy)-2,2-dichloro-2-phenylethyl4-methyl-benzoate(3b)的合成称取对甲基苯甲酸(40.8mg,0.3mmol)、苯乙炔(66μL,0.6mmol)，次氯酸叔丁酯(102μL,0.9mmol)到25mL的Schlenk反应瓶中，然后加入CCl4(0.5mL)置于30℃油浴中反应12h。反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，产物的收率为62％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.88–7.86(m,2H),7.75–7.73(m,2H),7.28–7.25(m,3H),7.15–7.13(m,2H),6.51(s,1H),2.30(s,3H),1.10(s,9H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ165.4,144.4,138.4,130.2,129.3,129.3，128.5,127.7,126.8,94.6,92.3,77.9,27.8,21.8.IR(KBr):ν3061,2980,1724,1612,1493,1370,1268,1118,1081,974,820,750,696cm-1.HRMS(ESI)calcdfor[C20H22Cl2NaO3,M+Na]+:403.0844,found:403.0834.实施例3：1-(tert-butoxy)-2,2-dichloro-2-phenylethyl2-nitrobenzoate(3c)的合成称取邻硝基苯甲酸(50.1mg,0.3mmol)、苯乙炔(99μL,0.9mmol)，次氯酸叔丁酯(136μL,1.2mmol)到25mL的Schlenk反应瓶中，然后加入CCl4(0.5mL)置于60℃油浴中反应8h。反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，产物的收率为53％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.88–7.85(m,1H),7.84–7.81(m,3H),7.68–7.64(m,2H),7.42–7.38(m,3H),6.59(s,1H),1.11(s,9H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ163.4,149.0,138.1,132.5,132.5,128.4,127.9,126.2,124.0,95.8,92.1,78本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种无金属催化的β,β‑二氯内脂化合物的合成方法，其特征在于，以羧酸和端炔为原料，在自由基引发剂的存在下，构建一系列含C‑Cl和C‑O键的β,β‑二氯内脂化合物，反应式如下：
【技术特征摘要】
1.一种无金属催化的β,β-二氯内脂化合物的合成方法，其特征在于，以羧酸和端炔为原料，在自由基引发剂的存在下，构建一系列含C-Cl和C-O键的β,β-二氯内脂化合物，反应式如下：式中：R1和R2选自烷烃、烯烃、芳基、萘环、杂环中的一种；R1与R2相同或不同；所述的自由基引发剂为次氯酸叔丁酯，其加入量为羧酸的100～500mol％；反应温度为25～60℃，反应时间...
【专利技术属性】
技术研发人员：冯秀娟，张西涛，包明，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21
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