一种活红细胞载倍他米松磷酸钠的缓释制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于制药技术领域，具体涉及一种活红细胞载倍他米松磷酸钠的缓释制剂及其制备方法与应用，所述缓释制剂的结构中包括活红细胞和倍他米松磷酸钠，所述倍他米松磷酸钠包封于活红细胞内部。本发明专利技术的缓释制剂与游离药物相比，具有明显的缓释作用，可以解决倍他米松磷酸钠注射后血药浓度维持时间短的问题。进入体内后能实现药物的缓慢释放，药效维持5d左右。该缓释制剂通过实现倍他米松磷酸钠的缓慢释放，可以解决倍他米松磷酸钠传统注射剂血药浓度快速下降的问题，由此解决倍他米松磷酸钠传统注射剂短时多次给药带来的副作用问题。

A sustained-release preparation of betamethasone sodium phosphate loaded on living red blood cells and its preparation method and Application

The invention belongs to the field of pharmaceutical technology, in particular to a slow-release preparation of betamethasone sodium phosphate loaded on living red blood cells and its preparation method and application. The structure of the slow-release preparation includes living red blood cells and betamethasone sodium phosphate, and the betamethasone sodium phosphate is encapsulated in the inner part of the living red blood cells. Compared with free drug, the sustained-release preparation of the invention has obvious sustained-release effect, and can solve the problem of short maintenance time of blood drug concentration after betamethasone sodium phosphate injection. After entering the body, the drug can be released slowly, and the drug effect can be maintained for about 5 days. By slowly releasing betamethasone sodium phosphate, the sustained-release formulation can solve the problem of rapid decrease of blood concentration of betamethasone sodium phosphate traditional injection, thereby solving the side effects caused by short-term and multiple administration of betamethasone sodium phosphate traditional injection.

【技术实现步骤摘要】
一种活红细胞载倍他米松磷酸钠的缓释制剂及其制备方法与应用
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种活红细胞载倍他米松磷酸钠的缓释制剂及其制备方法与应用。
技术介绍
倍他米松磷酸钠是一种典型的糖皮质激素类药物，临床上广泛用于各类炎症性疾病的治疗，包括湿疹、皮炎、关节炎、过敏性疾病等。从上世纪中叶开始，糖皮质激素类药物就开始应用于各类炎症性疾病的治疗，它疗效好，起效快，一直被认为是灵丹妙药。直到上世纪80年代，临床上频繁出现的各种副作用如高血压、高血糖、骨质疏松、溃疡等，使得糖皮质激素类药物的应用逐渐受到限制。科学研究发现，糖皮质激素的很多副作用都是因为长期高剂量给药导致的。因为该类药物在体内代谢很快，所以为了维持疗效，往往需要短时大量给药，至此便导致各种副作用的产生。同大多数糖皮质激素一样，倍他米松磷酸钠也存在半衰期短副作用大的问题，而现存的各种剂型如片剂、注射剂、滴剂、外用软膏等都不能解决这个问题。
技术实现思路
为了克服现有技术中所存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种活红细胞载倍他米松磷酸钠的缓释制剂及其制备方法与应用。为了实现上述目的以及其他相关目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术的第一方面，提供一种活红细胞载倍他米松磷酸钠的缓释制剂，所述缓释制剂的结构中包括活红细胞和倍他米松磷酸钠，所述倍他米松磷酸钠包封于活红细胞内部。进一步的，所述活红细胞载倍他米松磷酸钠的缓释制剂对非载药状态下的所述活红细胞的形态和/或渗透脆性无显著影响。在本专利技术中，可用载药红细胞或BSP-RBC来指代活红细胞载倍他米松磷酸钠的缓释制剂。本专利技术的第二方面，提供前述活红细胞载倍他米松磷酸钠的缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：(1)用氯化钠和水配制低渗液，将倍他米松磷酸钠加入所述低渗液，得到低渗倍他米松磷酸钠药液；(2)将活红细胞加入到所述低渗倍他米松磷酸钠药液中，低温孵育，得到活红细胞-倍他米松磷酸钠药液；(3)向所述活红细胞-倍他米松磷酸钠药液中加入高渗营养液，恒温孵育，得到活红细胞-倍他米松磷酸钠混合液；(4)将步骤(3)中的活红细胞-倍他米松磷酸钠混合液离心洗涤，即得所述的活红细胞载倍他米松磷酸钠缓释制剂。进一步地，步骤(1)中，以低渗倍他米松磷酸钠药液总量为基准计，所述低渗倍他米松磷酸钠药液中氯化钠的质量分数为0.5-0.6％，倍他米松磷酸钠的浓度为1mg/ml-10mg/ml，溶剂为水。在一种实施方式中，步骤(2)中，所述活红细胞与所述低渗倍他米松磷酸钠药液的体积比为1：4-1：20。在一种实施方式中，步骤(2)中，低温孵育的温度为0℃-10℃。在一种实施方式中，步骤(2)中，所述低温孵育的时间为10min-60min。进一步的，步骤(3)中，以高渗营养液总量为基准计，所述高渗营养液的组成包括质量分数为2.5％-5.5％的氯化钠、质量浓度为1mg/ml-10mg/ml的丙酮酸钠、质量浓度为2mg/ml-20mg/ml的葡萄糖，溶剂为水。进一步的，步骤(3)中，所述高渗营养液与活红细胞-倍他米松磷酸钠药液的体积比为1：4-1：20。在一种实施方式中，步骤(3)中，恒温孵育的温度为30-40℃。在一种实施方式中，步骤(3)中，所述恒温孵育的时间为10min-60min。在一种实施方式中，所述活红细胞为压积红细胞。具体的，所述压积红细胞的制备方法包括以下步骤：对动物进行取血，离心去除血浆和白细胞，PBS离心洗涤后即得压积红细胞。例如，可以对动物眼眶取血或面颊取血。所述动物为哺乳动物，可以为啮齿类动物、灵长类动物。例如，可以为兔子、大鼠、羊、猴子。进一步的，离心条件可以为：4℃，转速为3000r/min-5000r/min。可选的，转速为3800r/min。本专利技术的第三方面，提供一种由第二方面的制备方法获得的活红细胞载倍他米松磷酸钠的缓释制剂。本专利技术所述活红细胞载倍他米松磷酸钠的缓释制剂可用于静脉注射。本专利技术的第四方面，提供前述第一方面和第三方面提供的活红细胞载倍他米松磷酸钠的缓释制剂在制备湿疹、皮炎、关节炎、过敏性疾病治疗药物中的用途。与现有技术相比，本专利技术具有如下的有益效果：1)本专利技术制备得到的活红细胞载倍他米松磷酸钠的缓释制剂与天然红细胞相比，形态和渗透脆性都没有显著性差异；2)本专利技术的缓释制剂与游离药物相比，具有明显的缓释作用，可以解决倍他米松磷酸钠注射后血药浓度维持时间短的问题。进入体内后能实现药物的缓慢释放，药效维持5d左右。该缓释制剂通过实现倍他米松磷酸钠的缓慢释放，可以解决倍他米松磷酸钠传统注射剂血药浓度快速下降的问题，由此解决倍他米松磷酸钠传统注射剂短时多次给药带来的副作用问题。附图说明图1为载药红细胞(A)和天然红细胞(B)在SEM下的形态图；图2为载药红细胞(BSP-RBC)和天然红细胞(NRBC)的渗透脆性实验结果图；图3为载药红细胞(BSP-RBC)和天然红细胞(NRBC)的体内循环寿命实验结果图；图4为载药红细胞(BSP-RBC)和天然红细胞(NRBC)的体内药代动力学实验结果图；图5为RBC-BSP的体内药效实验结果图；图中**代表，与模型组对比，p＜0.01，呈现出显著性差异。(Spss软件成对t检验)具体实施方式在进一步描述本专利技术具体实施方式之前，应理解，本专利技术的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本专利技术实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本专利技术的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件，或者按照各制造商所建议的条件。当实施例给出数值范围时，应理解，除非本专利技术另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本专利技术中使用的所有技术和科学术语与本
技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本
的技术人员对现有技术的掌握及本专利技术的记载，还可以使用与本专利技术实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本专利技术。除非另外说明，本专利技术中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本
常规的分子生物学、生物化学、染色质结构和分析、分析化学、细胞培养、重组DNA技术及相关领域的常规技术。实施例中制备载药红细胞(BSP-RBC)，并对载药量、形态、渗透脆性进行表征。并通过体内药效学实验对该制剂的长效缓释作用进行考察。实施例1压积红细胞的制备取体重为300g左右的雄性SD大鼠，用直径0.5mm的毛细管进行后眼眶静脉丛取血，每次取血量为0.2-0.3ml。4℃，3800r/min离心5min，弃上清，除去血浆和白细胞层，然后加入1ml预冷的PBS洗涤1-2次至上清接近无色，下层即为压积红细胞。实施例2载药红细胞的制备(1)制备含量为质量分数为0.55％的氯化钠，浓度为4mg/ml倍他米松磷酸钠的低渗倍他米松磷酸钠药液，溶剂为水。(2)取0.1ml实施例1中制备的压积红细胞加入到1ml低渗倍他米松磷酸钠药液中，轻轻混匀，4℃放置30min，得到活红细胞-倍他米松磷酸钠药液。(3)向1ml活红细胞-倍他米松磷酸钠药液中加入0.1ml高渗营养液(质量分数为5.5％氯化钠，5mg/ml丙酮酸钠，10mg/ml葡萄糖，溶剂为水)，轻轻混匀，3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种活红细胞载倍他米松磷酸钠的缓释制剂，所述缓释制剂的结构中包括活红细胞和倍他米松磷酸钠，所述倍他米松磷酸钠包封于活红细胞内部。

【技术特征摘要】
1.一种活红细胞载倍他米松磷酸钠的缓释制剂，所述缓释制剂的结构中包括活红细胞和倍他米松磷酸钠，所述倍他米松磷酸钠包封于活红细胞内部。2.如权利要求1所述的活红细胞载倍他米松磷酸钠的缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：(1)用氯化钠和水配制低渗液，将倍他米松磷酸钠加入所述低渗液，得到低渗倍他米松磷酸钠药液；(2)将活红细胞加入到所述低渗倍他米松磷酸钠药液中，低温孵育，得到活红细胞-倍他米松磷酸钠药液；(3)向所述活红细胞-倍他米松磷酸钠药液中加入高渗营养液，恒温孵育，得到活红细胞-倍他米松磷酸钠混合液；(4)将步骤(3)中的活红细胞-倍他米松磷酸钠混合液离心洗涤，即得所述的活红细胞载倍他米松磷酸钠缓释制剂。3.如权利要求2所述的活红细胞载倍他米松磷酸钠的缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，以低渗倍他米松磷酸钠药液总量为基准计，所述低渗倍他米松磷酸钠药液中氯化钠的质量分数为0.5-0.6％，倍他米松磷酸钠的浓度为1mg/ml-10mg/ml，溶剂为水。4.如权利要求2所述的活红细胞载倍他米松磷酸钠的缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述活红细胞与所述低渗倍他米松磷酸钠药液的体积比为1：4-1：20。5.如权利要求2所述的活红细胞载倍他米松磷酸钠的缓释制剂的制备方法，其特征在于，还包括以下特征中的一项或多项：a...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏靖，邱明丰，袁伟恩，张秀梅，郭朋程，徐恩格，连雨玫，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海,31