用于危重患者的死亡预后的生物标志物制造技术

公开了生物标志物和使用其辅助危重患者的诊断、预后和治疗的方法。具体来说，本发明专利技术涉及生物标志物用于患有脓毒症、严重创伤或烧伤的危重患者的死亡预后的用途。

Biomarkers for the prognosis of death in critically ill patients

Biomarkers and their use in assisting the diagnosis, prognosis and treatment of critically ill patients are disclosed. Specifically, the present invention relates to the use of biomarkers for the prognosis of death in critically ill patients with sepsis, severe trauma or burn.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于危重患者的死亡预后的生物标志物交叉引用本申请要求2016年6月26日提交的美国临时申请第62/354,789号的权益，所述申请通过引用的方式并入本文中。关于联邦政府资助的研究或研发的声明本专利技术是在美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的合约AI057229、AI089859、AI109662和AI117925的政府支持下完成的。政府拥有专利技术的某些权利。
本专利技术一般涉及危重患者死亡风险的预后的方法。具体来说，本专利技术涉及生物标志物的用途，所述生物标志物可用于患有脓毒症、严重创伤或烧伤的危重患者的死亡风险的预后。
技术介绍
脓毒症，新定义由对感染的全身性反应引起的器官衰竭1，在美国造成所有院内死亡的一半，并且也是美国医疗系统的之一总成本。2，3尽管脓毒症的结果在过去十年中已经随着标准化脓毒症护理的改善而改善，但死亡率仍然很高(10-35％)4。脓毒症治疗仍由来源控制、抗生素和支持性护理组成。尽管对于免疫调节干预有许多临床试验，但没有成功地将对脓毒症有特异性的治疗引入市场5。两个共识的文件已经指出，临床试验的失败是由于脓毒症综合征患者的巨大异质性，并且我们缺乏精确分子分析的工具5，6。目前的工具，主要是临床严重程度评分，例如APACHE和SOFA，以及血乳酸含量，不是脓毒症中潜在炎症的读数，而是对患者疾病的整体程度的粗略观察。几个小组已经假设，通过全血分析的免疫系统的转录(全基因组表达)分布可以是使脓毒症患者分层的有效方式7。从这些研究中重要的见解包括中性粒细胞蛋白酶的过表达、在适应性免疫中崩溃和脓毒症总体深入的免疫失调7-12。一些免疫分析技术已前瞻性地证实展示结果差异13，14，但是还没有临床工具被翻译成临床实践。尽管如此，大多数这些研究已经存放在公共数据库中，以便进一步重新分析和重复使用。因此，需要新的分子分布分析工具，既可以改善患者护理和资源分层，但也可以作为脓毒症更好的临床试验的研究工具。
技术实现思路
本专利技术涉及生物标志物用于辅助危重患者的诊断、预后和治疗的用途。具体来说，本专利技术涉及生物标志物用于患有脓毒症、严重创伤或烧伤的危重患者的死亡预后的用途。可以在本专利技术的实践中使用的生物标志物包括多核苷酸，其包含来自基因或基因的RNA转录物的核苷酸序列，包括但不限于DEFA4、CD163、PER1、RGS1、HIF1A、SEPP1、C11orf74、CIT、LY86、TST、OR52R1和KCNJ2。在某些实施例中，将一组生物标志物用于死亡的预后。任何尺寸的生物标志物组可用于本专利技术的实践中。用于死亡预后的生物标志物组通常包含至少3种生物标志物和至多30种生物标志物，包括其间的任何数量的生物标志物，例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30种生物标志物。在某些实施例中，本专利技术包括生物标志物组，其包含至少3种、至少4种、或至少5种、或至少6种、或至少7种、或至少8种、或至少9种、或至少10种、或至少11种或更多种生物标志物。尽管较小的生物标志物组通常更经济，但较大的生物标志物组(即，大于30种生物标志物)具有提供更详细信息的优点，并且还可以用于本专利技术的实践中。在一个实施例中，生物标志物组包含多种用于死亡预后的生物标志物，其中多种生物标志物包含一种或多种多核苷酸，其包含一种或多种来自基因或基因的RNA转录物的核苷酸序列，所述生物标志物选自由以下组成的群组：DEFA4、CD163、PER1、RGS1、HIF1A、SEPP1、C11orf74、CIT、LY86、TST、OR52R1和KCNJ2。在一个实施例中，生物标志物组包含DEFA4多核苷酸、CD163多核苷酸、PER1多核苷酸、RGS1多核苷酸、HIF1A多核苷酸、SEPP1多核苷酸、C11orf74多核苷酸、CIT多核苷酸、LY86多核苷酸、TST多核苷酸、OR52R1多核苷酸和KCNJ2多核苷酸。在一个方面，本专利技术包括一种确定死亡率风险和治疗疑似患有危及生命的病况的患者的方法。所述方法包含a)从患者中获得生物样品；b)测量生物样品中DEFA4、CD163、PER1、RGS1、HIF1A、SEPP1、C11orf74、CIT、LY86、TST、OR52R1和KCNJ2生物标志物的表达水平；和c)结合生物标志物的相应参考值范围分析每一种生物标志物的表达水平，其中与对照受试者的生物标志物的参考值范围相比，DEFA4、CD163、PER1、RGS1、HIF1A、SEPP1、C11orf74和CIT生物标志物的表达水平升高和LY86、TST、OR52R1和KCNJ2生物标志物的表达水平降低指示患者在30天内处于死亡的高风险下；并且d)如果患者在30天内处于死亡的高风险下，那么向患者施用重病监护室(ICU)治疗。在某些实施例中，危及生命的病况是脓毒症、创伤或烧伤。参考值范围可以表示在没有重大疾病的一个或多个受试者(例如，健康受试者或没有感染或损伤的受试者)的一个或多个样品中发现的一种或多种生物标志物的水平。或者，参考值可以表示在患有重大疾病(例如，脓毒症/感染、严重创伤或烧伤)的一个或多个受试者的一个或多个样品中发现的一种或多种生物标志物的水平。在某些实施例中，将生物标志物的水平与未感染和感染/脓毒症受试者或受伤(例如，严重创伤或烧伤)和未受伤受试者的时间匹配的参考值范围进行比较。在某些实施例中，所述方法在进入重症监护室之前或一进入重症监护室就进行。所述方法可在入院后14天内，例如在24小时、48小时、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天内进行。在另一个实施例中，所述方法在诊断出患者的脓毒症后的3到7天进行。在另一个实施例中，所述方法在患者烧伤后的3到14天进行。在又一实施例中，所述方法在患者受伤后的3到14天进行。生物样品可包含例如血液、血沉棕黄层、杆状核细胞或晚幼粒细胞。生物标志物多核苷酸(例如编码转录物)可例如通过微阵列分析、聚合酶链式反应(PCR)、逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)、Northern印迹或基因表达系列分析(SAGE)检测。在另一方面，本专利技术包括一种确定疑似患有危及生命的病况的受试者的死亡基因评分的方法，所述方法包含：a)从受试者中收集生物样品；b)测量生物样品中多种本文所描述的生物标志物的水平；以及c)通过将与生物标志物的对照参考值相比过度表达的所有生物标志物的表达水平的几何平均值减去与所述生物标志物的对照参考值相比表达不足的所有生物标志物的表达水平的几何平均值，并且将差值乘以与所述生物标志物的对照参考值相比过度表达的生物标志物的数目与表达不足的生物标志物的数目的比率，来确定所述生物标志物的死亡基因评分。在另一个实施例中，所述方法进一步包含基于所述生物标志物的水平计算患者的死亡基因评分，其中与对照受试者相比患者较高的死亡基因评分指示患者在30天内处于死亡的高风险下。在某些实施例中，死亡基因评分由包含一种或多种包含来自基因或基因的RNA转录物的核苷酸序列的多核苷酸的多种生物标志物的表达水平计算，所述生物标志物选自由以下组成的群组：D本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种确定死亡风险和治疗疑似患有危及生命的病况的患者的方法，所述方法包含：a)从所述患者中获得生物样品；b)测量所述生物样品中DEFA4、CD163、PER1、RGS1、HIF1A、SEPP1、C11orf74、CIT、LY86、TST、OR52R1和KCNJ2生物标志物的表达水平；以及c)结合所述生物标志物的相应参考值范围分析每一种生物标志物的表达水平，其中与对照受试者的所述生物标志物的参考值范围相比，所述DEFA4、CD163、PER1、RGS1、HIF1A、SEPP1、C11orf74和CIT生物标志物的表达水平升高和所述LY86、TST、OR52R1和KCNJ2生物标志物的表达水平降低指示所述患者在30天内处于死亡的高风险下；以及d)如果所述患者在30天内处于死亡的高风险下，那么向所述患者施用重症监护室治疗。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.26 US 62/354,7891.一种确定死亡风险和治疗疑似患有危及生命的病况的患者的方法，所述方法包含：a)从所述患者中获得生物样品；b)测量所述生物样品中DEFA4、CD163、PER1、RGS1、HIF1A、SEPP1、C11orf74、CIT、LY86、TST、OR52R1和KCNJ2生物标志物的表达水平；以及c)结合所述生物标志物的相应参考值范围分析每一种生物标志物的表达水平，其中与对照受试者的所述生物标志物的参考值范围相比，所述DEFA4、CD163、PER1、RGS1、HIF1A、SEPP1、C11orf74和CIT生物标志物的表达水平升高和所述LY86、TST、OR52R1和KCNJ2生物标志物的表达水平降低指示所述患者在30天内处于死亡的高风险下；以及d)如果所述患者在30天内处于死亡的高风险下，那么向所述患者施用重症监护室治疗。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述危及生命的病况是脓毒症、创伤或烧伤。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法在进入重症监护室之前或一进入重症监护室就进行。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法在入院后7天内进行。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述方法在入院后48小时内进行。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述方法在入院后24小时内进行。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法在诊断出所述患者的脓毒症后48小时内进行。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法在诊断出所述患者的脓毒症后的3到7天进行。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法在所述患者烧伤后的3到14天进行。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法在所述患者受伤后的3到14天进行。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物样品包含血液、血沉棕黄层、杆状核细胞或晚幼粒细胞。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人类。13.根据权利要求1所述的方法，其中测量所述生物标志物的表达水平包含进行微阵列分析、聚合酶链式反应(PCR)、逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)、Northern印迹或基因表达系列分析(SAGE)。14.根据权利要求1所述的方法，其中将所述生物标志物的水平与感染或未感染受试者的时间匹配的参考值进行比较。15.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含基于所述生物标志物的水平计算所述患者的死亡基因评分，其中与对照受试者相比所述患者较高的死亡基因评分指示所述患者在30天内处于死亡的高风险下。16.一种诊断和治疗患有感染的患者的方法，所述方法包含：a)从所述患者中获得生物样品；b)测量所述生物样品中DEFA4、CD163、PER1、RGS1、HIF1A、SEPP1、C11orf74、CIT、LY86、TST、OR52R1和KCNJ2生物标志物的表达水平，其中与对照受试者的所述生物标志物的所述参考值范围相比，所述DEFA4、CD163、PER1、RGS1、HIF1A、SEPP1、C11orf74和CIT生物标志物的的表达水平升高和所述LY86、TST、OR52R1和KCNJ2生物标志物的表达水平降低指示所述患者患有脓毒症；以及c)如果所述患者被诊断患有脓毒症，则施用包含抗微生物疗法、支持性护理或免疫调节疗法的脓毒症治疗。17.根据权利要求16所述的方法，其进一步包含基于所述生物标志物的水平计算所述患者的死亡基因评分，其中与对照受试者相比所述患者较高的死亡基因评分指示所述患者在30天内处于死亡的高风险下；并且如果所述患者在30天内处于死亡的高风险下，那么对所述患者施用重症监护室治疗。18.根据权利要求16所述的方法，其中所述方法在进入重症监护室之前或一进入重症监护室就进行。19.根据权利要求16所述的方法，其中所述方法在入院后7天内进行。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述方法在入院后48小时内进行。21.根据权利要求20所...

【专利技术属性】
技术研发人员：普尔威施·卡特里，蒂莫西·E·斯威尼，
申请(专利权)人：斯坦福大学托管董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US