一种含四苯基乙烯的双功能络合剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种含四苯基乙烯的双功能络合剂及其制备方法和应用。本发明专利技术是通过修饰四苯基乙烯的结构得到可以络合

A bifunctional complexing agent containing tetraphenylethylene and its preparation method and Application

The invention relates to a bifunctional complexing agent containing tetraphenylethylene, a preparation method and application thereof. The invention is capable of complexing by modifying the structure of tetraphenylethylene.

【技术实现步骤摘要】
一种含四苯基乙烯的双功能络合剂及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种络合剂，特别是指一种含四苯基乙烯的有机络合剂及其制备方法和在放射性标记68Ga3+中的应用，属于有机双功能络合剂合成领域。
技术介绍
双功能团络合剂可以选择性的络合不同放射性金属离子，进而可以诊断或治疗不同的肿瘤，且影响药物在体内的稳定性和药代动力学等性质，因此，研发新型功能性络合剂是药物研发、离子萃取和检测领域研究的热点之一。四苯乙烯是聚集发光的一类重要材料，已经运用到离子识别、液晶材料和细胞成像等众多领域。多模态成像分子影像技术是融合多种影像学检测的优势，为疾病的诊断提供更加精确的信息，实现在细胞及分子水平对疾病进行诊断和预后监测。已报道的PET和荧光双模态成像为疾病的诊断提供了精确的信息，但其均是利用PET部分和荧光部分结合而得到的，其具有合成工作量大，影响与靶点结合等缺点。具有荧光和络合与一体的络合剂尚未见报道。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的第一个目的在于提供一种含四苯基乙烯的双功能络合剂，其侧链可以修饰，可用于68Ga3+放射性的标记，因此，标记的化合物和冷化合物同时具有荧光和正电子断层显像功能。本专利技术的第二个目的在于提供上述含四苯基乙烯的双功能络合剂的制备方法。本专利技术的第三个目的在于提供上述含四苯基乙烯的双功能络合剂的应用。为解决上述技术问题，本专利技术的实施例提供一种含四苯基乙烯的双功能络合剂，其化学结构式为：其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8选自氢原子、烷基、卤素原子、羟基、羧酸酯的衍生物、磷酸酯衍生物和酰胺衍生物，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8可以相同也可以不同。上述的含四苯基乙烯的双功能络合剂的制备方法，其是以邻羟基苯甲酰四苯乙烯衍生物或邻羟基苯甲酰衍生物和乙二胺为原料，加入还原剂，然后经过烷基化，三氟乙酸水解，合成含四苯基乙烯的双功能络合剂，该方法具体包括如下步骤：1)席夫碱的生成无水的条件下，将等摩尔数的邻羟基苯甲酰四苯乙烯衍生物或邻羟基苯甲酰衍生物溶于二氯甲烷或三氯甲烷或甲醇中，加入是初始醛基一半摩尔数的乙二胺的量，后在0-80℃的条件下反应3-12h；2)席夫碱的还原向步骤1)所得的产物中加入溶剂乙醇或者甲醇或者四氢呋喃，然后加入2倍初始原料摩尔量的还原剂，反应10分钟；3)亚胺的纯化用浓度为1-3mol/L的稀盐酸作为中和剂进行中和，后加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用减压旋转蒸发仪除去溶剂，后柱层析，得到中间体一；4)胺烷基化将步骤3)中的产物与碳酸钾加入乙腈中，室温下搅拌，然后加入溴代乙酸酯到乙腈中，在0-80℃的条件下反应3-24h；后过滤除去碳酸钾和溶剂，接着柱层析，得到中间体二；5)目标化合物的合成与纯化将步骤4)中的产物与三氟乙酸在0-80℃的条件下反应3-24h，后真空除去溶剂，加入乙醚洗涤，析出固体，过滤得产物。作为优选地，所述步骤2)中，还原剂为硼氢化钠。上述制备方法中涉及的反应式为：其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8选自氢原子、烷基、卤素原子、羟基、羧酸酯的衍生物、磷酸酯衍生物和酰胺衍生物，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8可以相同也可以不同。本专利技术还提出了上述含四苯基乙烯的双功能络合剂在开发具有荧光和PET双成像的疾病诊断药物的应用，该应用是利用双功能络合剂络合68Ga3+放射性的核素，并与不同靶向分子结合制成一系列疾病诊断药物，以靶向诊断不同类型的疾病。本专利技术的含四苯基乙烯的双功能络合剂可络合68Ga3+等放射性的核素实现标记，从而使得络合了68Ga3+的络合物具有荧光和正电子断层(PET)双显像的功能(普通的68Ga3+络合物只具备正电子断层显像功能，不具备荧光)，其与不同靶向分子结合，可利用荧光和PET双成像从而诊断不同类型的疾病，此外，该双功能络合剂有望在新型药物的研发方面有很广泛的应用。本专利技术的含四苯基乙烯的双功能络合剂络合标记68Ga3+放射性的核素的方法，包括如下步骤：用4mL0.05mol/L的稀盐酸，将68Ga3+从68Ge-68Ga发生器中淋洗出来，后用醋酸缓冲液或HEPES缓冲液调节pH为4-7，后加入含四苯基乙烯的双功能络合剂，在温度为20-100℃的条件下反应5-20min，即得到标记后的68Ga3+热产物。上述标记应用的反应式如下：同样的，上述反应式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8选自氢原子、烷基、卤素原子、羟基、羧酸酯的衍生物、磷酸酯衍生物和酰胺衍生物，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8可以相同也可以不同。上述的含四苯基乙烯的双功能络合剂与68Ga3+的络合物固体也有荧光，但要应用于生物目的，必须要溶解，应用方法包括如下步骤：将冷化合物-69Ga与双功能络合剂的络合物溶于二甲基亚砜(DMSO)的水溶液中，其中二甲基亚砜的浓度小于20％，所得溶液具有荧光成像特征。本专利技术的含四苯基乙烯的双功能络合剂可应用在Fe3+，Cu2+等金属离子的快速检测上，该应用包括如下步骤：在醋酸缓冲液或HEPES缓冲液调节pH为4-7或水中，后加入含四苯基乙烯的双功能络合剂，在温度为20-100℃的条件下反应5-30min，在365nm紫外灯照射下，荧光褪去。本专利技术的特点在于：本专利技术首次设计并合成了一种含四苯基乙烯的双功能络合剂，其侧链可以修饰，可用于荧光成像和正电子断层显像，具有很高的应用价值，包括诊断药物的研发、铜离子和铁离子的快速检测等。本专利技术的含四苯基乙烯的双功能络合剂的制备方法具有以下优点：1)合成条件简单；2)反应条件温和；3)反应操作简单，易操作；3)得到的络合剂均具有聚集发光性质和络合68Ga3+的能力；4)得到的68Ga3+标记的络合剂均可以荧光成像和正电子断层显像性质。附图说明图1为本专利技术的含四苯基乙烯的双功能络合剂溶解在不同浓度的DMSO水溶液中的发光情况示意图。具体实施方式为使本专利技术要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将通过具体实施例进行详细描述。本专利技术提出的一种含四苯基乙烯的双功能络合剂，其化学结构式为：其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8选自氢原子、烷基、卤素原子、羟基、羧酸酯的衍生物、磷酸酯衍生物和酰胺衍生物，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8可以相同也可以不同。该含四苯基乙烯的双功能络合剂是以邻羟基苯甲酰四苯乙烯衍生物或邻羟基苯甲酰衍生物和乙二胺为原料，以硼氢化钠为还原剂，后经过烷基化，三氟乙酸水解，合成含四苯基乙烯的双功能络合剂，其反应式如下：其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8为氢原子、烷基、卤素原子、羟基、羧酸酯的衍生物、磷酸酯衍生物和酰胺衍生物等，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8可以相同也可以不同。上述的含四苯基乙烯的双功能络合剂的合成方法，具体包括如下步骤：1)无水的条件下，将等摩尔数的邻羟基苯甲酰四苯乙烯衍生物或邻羟基苯甲酰衍生物溶于二氯甲烷或三氯甲烷或甲醇中，加入是初始醛基一半摩尔数的乙二胺的量，后在0-80℃的条件下反应3-12h；2)席夫碱的还原向步骤1)所得的产物中加入溶剂乙醇或者甲醇或者四氢呋喃，然后加入2倍初始原料摩尔量的还原剂，反应10分钟；3)亚胺的纯化用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含四苯基乙烯的双功能络合剂，其特征在于，化学结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种含四苯基乙烯的双功能络合剂，其特征在于，化学结构式为：其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8选自氢原子、烷基、卤素原子、羟基、羧酸酯的衍生物、磷酸酯衍生物和酰胺衍生物，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8可以相同也可以不同。2.根据权利要求1所述的含四苯基乙烯的双功能络合剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)席夫碱的生成无水的条件下，将等摩尔数的邻羟基苯甲酰四苯乙烯衍生物或邻羟基苯甲酰衍生物溶于二氯甲烷或三氯甲烷或甲醇中，加入是初始醛基一半摩尔数的乙二胺的量，后在0-80℃的条件下反应3-12h；2)席夫碱的还原向步骤1)所得的产物中加入溶剂乙醇或者甲醇或者四氢呋喃，然后加入2倍初始原料摩尔量的还原剂，反应10分钟；3)亚胺的纯化用浓度为1-3mol/L的稀盐酸作为中和剂进行中和，后加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用减压旋转蒸发仪除去溶剂，后柱层析，得到中间体一；4)胺烷基化将步骤3)中的产物与碳酸钾加入乙腈中，室温下搅拌，然后加入溴代乙酸酯到乙腈中，在0-80℃的条件下反应3-24h；后过滤除去碳酸钾和溶剂，接着柱层析，得到中间体二；5)目标化合物的合成与纯化将步骤4)中的产物与三氟乙酸在0-80℃的条件下反应3-24h，后真空除去溶剂，加入乙醚洗涤，析出固体，过滤得产物。3.根据权利要求1所述的含...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴泽辉，吴仁博，黄勇，刘松，
申请(专利权)人：首都医科大学，首都医科大学脑重大疾病研究中心北京脑重大疾病研究院，
类型：发明
国别省市：北京,11