一种与棕色脂肪组织具有亲和力的化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种与棕色脂肪组织具有亲和力的化合物，属于特异性分子识别诊断试剂领域。本发明专利技术提供了一种与棕色脂肪组织具有亲和力的化合物，结构如式I所示，具有靶向体内棕色脂肪组织的能力，可直接作为检测活体体内或组织样本中棕色脂肪组织的荧光探针，可应用于肥胖等代谢性疾病的早期诊断、疗效监测以及治疗药物的研究。

A compound affinity with brown adipose tissue and its preparation method and Application

The invention provides a compound having affinity with brown adipose tissue, belonging to the field of specific molecular recognition diagnostic reagent. The invention provides a compound with affinity to brown adipose tissue, which has the ability to target brown adipose tissue in vivo as shown in formula I. It can be directly used as a fluorescent probe to detect brown adipose tissue in vivo or tissue samples, and can be applied to the early diagnosis, curative effect monitoring and research of therapeutic drugs for metabolic diseases such as obesity.

【技术实现步骤摘要】
一种与棕色脂肪组织具有亲和力的化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于特异性分子识别诊断试剂
，尤其涉及一种与棕色脂肪组织具有亲和力的化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
随着经济的发展和生活水平的提高，肥胖以及肥胖相关的代谢性疾病也相应增加，包括2型糖尿病、高血压、脂质代谢紊乱等，并导致心脑血管疾病的显著增加，不但严重影响患者的生活质量，而且给患者家庭和社会带来沉重的经济负担。因此，开发有效的检测手段和诊断药物极为重要。正常机体内的脂肪存在形式，除了常见的用于贮存能量的白色脂肪(whiteadiposetissue，WAT)之外，还有促进能量消耗的棕色脂肪(Brownadiposetissue，BAT)。棕色脂肪多见于新生儿和婴幼儿体内，并随着年龄增长而逐渐消退。近年研究证实成人体内仍存在少量棕色脂肪组织，散落分布于头颈部、锁骨、胸椎管、胸纵隔内等区域，且在机体受冷等条件下，可从白色脂肪组织转化为棕色脂肪组织，对机体能量代谢平衡起重要作用。因此，棕色脂肪数量的增加或其活性增强，可减少白色脂肪堆积、增加能量消耗、减轻体重、改善代谢，从而有效改善肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗等代谢紊乱状态。因此，棕色脂肪组织已成为肥胖与机体代谢紊乱等代谢性疾病的新靶点。利用靶向探针和分子成像技术进行棕色脂肪组织的显像，可实现无创、实时的棕色脂肪的体内示踪与检测，进而为早期诊断、疗效监测以及治疗药物的研究等提供极大便利。目前临床上主要采用18F-FDG进行PET/CT进行棕色脂肪的扫描，然而18F-FDG是一种非特异性的显像剂。因此，研发具有靶向棕色脂肪组织的显像剂(分子探针)，将具有非常重要的科学意义和实际价值。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种与棕色脂肪组织具有亲和力的化合物及其制备方法和应用。本专利技术提供的化合物与棕色脂肪组织具有亲和力，可直接作为检测活体体内或组织样本中棕色脂肪组织的荧光探针。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供了一种与棕色脂肪组织具有亲和力的化合物，结构如式I所示:式I中X为或Y为或Z为或所述X中的1、3、2、5和6代表连接位点，Y和Z中的1’、6’、2’和5’代表连接位点；式I中m取1、2或3；n取1、2或3；式I中R1和R2独立地为H、18F、19F、123I、131I、OH、OCH3、N(CH3)2、NH2、(OCH2CH2)p19F、(OCH2CH2)p18F、NH-NODAGA-99mTc、NH-DOTA-68Ga、NH-NODAGA-68Ga、NH-DOTA-64Cu或NH-NODAGA-64Cu，p取1、2、3、4或5。优选地，所述化合物结构如式(1)～(4)所示：优选地，所述化合物结构如式(5)～(10)所示：本专利技术还提供了上述技术方案所述化合物的制备方法，当所述R1和R2独立地为H、18F、19F、123I、131I、OH、OCH3、N(CH3)2或NH2时，所述化合物的制备方法包括以下步骤：将酮类物质、具有式II所示结构的化合物、具有式III所示结构的化合物、乙醇和氢氧化钾水溶液混合进行缩合反应，得到式I所示结构的化合物；所述酮类物质为丙酮、环戊酮或环己酮；其中Y为或Z为或所述Y和Z中的1’、6’、2’和5’代表连接位点；m取1、2或3；n取1、2或3；当所述化合物结构为式(5)时，所述制备方法包括以下步骤：将具有式IV所示结构的化合物、具有式V所示结构的化合物、N,N-二甲基甲酰胺和无水碳酸钾混合进行第一取代反应，得到具有式VI所示结构的化合物；其中m取1、2或3，n取1、2或3，q取0、1、2、3或4；将具有式VI所示结构的化合物、4-甲苯磺酰氯和吡啶混合进行第二取代反应，得到具有式VII所示结构的化合物；其中m取1、2或3，n取1、2或3，p取1、2、3、4或5；将具有式VII所示结构的化合物、无水乙腈、含K222/K2CO3的18F-标记物进行氟化标记，得到式(5)所示结构的化合物；当所述化合物结构为式(6)～式(10)时，所述制备方法包括以下步骤：将具有式VIII所示结构的化合物、双功能配体和乙腈进行螯合反应，得到具有式IX所示结构的化合物，所述双功能配体为DOTA-NHS或NODAGA-NHS；具有式IX所示结构的化合物的结构如式IX-1或IX-2所示：将具有式IX所示结构的化合物、有机溶剂以及含有放射离子的标记物进行放射离子标记，得到式(6)～式(10)所示结构的化合物，所述放射离子为68Ga、99mTc或64Cu。优选地，所述酮类物质、具有式II所示结构的化合物和具有式III所示结构的化合物的摩尔比为1:1:1。优选地，所述缩合反应的温度为20～100℃，所述缩合反应的时间为10min～18h。优选地，所述氟化标记的温度为90～150℃，放射离子标记的时间为5min～3h。优选地，所述放射离子标记的温度为20～120℃，放射离子标记的时间为5min～5h。本专利技术还提供了上述技术方案所述的化合物或上述技术方案所述制备方法制得的化合物在制备诊断代谢性疾病药物中的应用，所述诊断代谢性疾病药物为显像棕色脂肪组织的核医学显像剂或光学显像剂。本专利技术还提供了一种用于显像棕色脂肪组织的组合物，包括有效成分和药学上可接受的载体，所述有效成分为上述技术方案所述的化合物或上述技术方案所述制备方法制得的化合物。本专利技术提供了一种与棕色脂肪组织具有亲和力的化合物，结构如式I所示，具有靶向体内棕色脂肪组织的能力，可直接作为检测活体体内或组织样本中棕色脂肪组织的荧光探针，可应用于肥胖等代谢性疾病的早期诊断、疗效监测以及治疗药物的研究。附图说明图1为实施例8制得的18F标记配体的HPLC谱图；图2为实施例2的化合物注射后1小时处死小鼠在IVISLuminaSeriesIIIimagingsystem显像图；图3为实施例2的化合物注射小鼠的肩胛处棕色脂肪在37℃消化2h后IVISLuminaSeriesIIIimagingsystem显像图；图4为实施例2的化合物通过尾静脉注射入小鼠后IVISLuminaSeriesIIIimagingsystem显像图；图5为实施例2的化合物注射后1小时处死小鼠的肩胛处的脂肪以及各组织器官的IVISLuminaSeriesIIIimagingsystem显像图。具体实施方式本专利技术提供了一种与棕色脂肪组织具有亲和力的化合物，结构如式I所示:式I中X为或Y为或Z为或所述X中的1、3、2、5和6代表连接位点，Y和Z中的1’、6’、2’和5’代表连接位点；式I中m取1、2或3；n取1、2或3；式I中R1和R2独立地为H、18F、19F、123I、131I、OH、OCH3、N(CH3)2、NH2、(OCH2CH2)p19F、(OCH2CH2)p18F、NH-NODAGA-99mTc、NH-DOTA-68Ga、NH-NODAGA-68Ga、NH-DOTA-64Cu或NH-NODAGA-64Cu，p取1、2、3、4或5。在本专利技术中，所述化合物结构优选如式(1)～(4)所示：在本专利技术中，所述化合物结构优选如式(5)～(10)所示：本专利技术还提供了上述技术方案所述化合物的制备方法，当所述R1和R2独立地为H、18F、19F、123I、13本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种与棕色脂肪组织具有亲和力的化合物，结构如式I所示:

【技术特征摘要】
1.一种与棕色脂肪组织具有亲和力的化合物，结构如式I所示:式I中X为Y为Z为所述X中的1、3、2、5和6代表连接位点，Y和Z中的1’、6’、2’和5’代表连接位点；式I中m取1、2或3；n取1、2或3；式I中R1和R2独立地为H、18F、19F、123I、131I、OH、OCH3、N(CH3)2、NH2、(OCH2CH2)p19F、(OCH2CH2)p18F、NH-NODAGA-99mTc、NH-DOTA-68Ga、NH-NODAGA-68Ga、NH-DOTA-64Cu或NH-NODAGA-64Cu，p取1、2、3、4或5。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物结构如式(1)～(4)所示：3.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物结构如式(5)～(10)所示：4.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，当所述R1和R2独立地为H、18F、19F、123I、131I、OH、OCH3、N(CH3)2或NH2时，所述化合物的制备方法包括以下步骤：将酮类物质、具有式II所示结构的化合物、具有式III所示结构的化合物、乙醇和氢氧化钾水溶液混合进行缩合反应，得到式I所示结构的化合物；所述酮类物质为丙酮、环戊酮或环己酮；其中Y为Z为所述Y和Z中的1’、6’、2’和5’代表连接位点；m取1、2或3；n取1、2或3；当所述化合物结构为式(5)时，所述制备方法包括以下步骤：将具有式IV所示结构的化合物、具有式V所示结构的化合物、N,N-二甲基甲酰胺和无水碳酸钾混合进行第一取代反应，得到具有式VI所示结构的化合物；其中m取1、2或3，n取1、2或3，q取0、1、2、3或4；将所述具有式VI所示结构的化合物、4-甲苯磺酰氯和吡啶混合进行第二取代反应，得到具有式VII所示结构的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：程妍，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51