MGBG在制备治疗或预防进行性MS及其进展的药物中的用途制造技术

本文公开了MGBG在制备治疗患者的进行性多发性硬化症的药物中的用途、在制备预防患者的多发性硬化症的进展的药物中的用途以及在制备预防或减轻患有多发性硬化症的患者的初始阶段的自身免疫反应的严重性的药物中的用途，所述用途都包括施用MGBG至有需要的患者。MGBG对于治疗患者的进行性多发性硬化症、预防患者的多发性硬化症的进展以及预防或减轻患有多发性硬化症的患者的初始阶段的自身免疫反应的严重性方面，都具有在统计上显著的疗效。

Application of MGBG in the preparation of drugs for the treatment or prevention of progressive MS and its progress

This article discloses the use of MGBG in the preparation of drugs for the treatment of progressive multiple sclerosis in patients, in the preparation of drugs for the prevention of the progression of multiple sclerosis in patients, and in the preparation of drugs for the prevention or mitigation of the severity of autoimmune responses in patients with multiple sclerosis at the initial stage. The uses include the use of MGBG until needed. Patient. MGBG is of statistical significance in the treatment of progressive multiple sclerosis, the prevention of the progression of multiple sclerosis and the prevention or mitigation of the severity of autoimmune response in the initial stage of patients with multiple sclerosis.

【技术实现步骤摘要】
MGBG在制备治疗或预防进行性MS及其进展的药物中的用途本申请是申请日为2014年01月08日，国际申请号PCT/US2014/010714，国家申请号为201480007129.3，专利技术名称为“用于治疗脱髓鞘疾病的方法和组合物”的申请的分案申请。本申请要求2013年1月8日提交的美国临时申请号61/750,336和2013年5月14日提交的申请号61/823,276的优先权的权益，这些文献的公开内容以引用的方式就像写入本文中一样整体并入。本文公开了SAMDC抑制剂、多胺类似物及多胺生物合成抑制剂的新型口服药物组合物、以及其在治疗包括脱髓鞘疾病、累及神经系统的自身免疫病症及其它神经变性病状的病状中的用途。MGBG(甲基乙二醛双(脒基腙)；米托胍腙)是S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶(SAMDC，AMD-I)的竞争性多胺抑制剂，其催化亚精胺(一种多胺)的合成。氨基酸衍生的多胺长久以来与细胞生长和癌症有关，且特异性致癌基因和肿瘤抑制基因调节多胺代谢。已证明多胺合成的抑制通常在临床试验中作为抗癌策略是无效的，但其在临床前研究中是有效的癌症化学预防策略。尽管有其新的作用机制和有前景的临床前数据，但MGBG的初始临床试验在20世纪60年代中期由于严重的毒性(特别是对自我更新的正常组织如骨髓和肠道的毒性，尤其是严重的粘膜炎)而停止，两种情况都是剂量和方案依赖性的。无论如何，对MGBG的研究仍在继续。许多研究已考查与其它化疗剂和创新给药方案组合的潜在用途，在可能时被设计来使副作用和剂量减到最少。其它研究集中于阐明MGBG在体内的作用方式。还有一些研究考察了MGBG在非癌症的疾病中的活性。或许由于在这些早期研究中的消极临床研究结果，迄今为止，MGBG仅限于静脉内使用。实际上，这带来了关于许多疾病、尤其是慢性或复发性病状的治疗的众多问题。经由IV注射或输注的施用必须在医院环境中由医学专业人员完成。这不仅给受试者带来不便和增加成本，而且还将他或她暴露于医源性感染和疾病中，后者是由于静脉穿刺和去医院或诊所就诊本身。在免疫受损的个体中，个体经历了免疫系统抑制剂的治疗，且在老年人中，这是一个相关问题。因此，患有长期慢性病状如自身免疫或过度增殖性病症的受试者或治疗所述受试者的医生可能发现所述治疗的成本、不便性和风险比药物可能提供的任何潜在治疗益处更重要。另外，静脉内输注药物与更缓慢吸收的口服药物相反具有高C最大和T最大的不利条件。相比之下，MGBG的口服制剂将呈现出几个益处。首先，口服制剂，例如简单的丸剂或片剂，可在医院环境外服用，从而提高受试者的使用便利性和顺应性的可能。这容许受试者避免伴随IV施用和医院就诊的感染风险。当早期治疗可预防疾病并发症的发展时，这具有特别的益处。MGBG的长期低剂量施用在IV制剂中是几乎不可能。另外，口服递送通常避免了与IV大丸药剂量有关的高浓度峰值和快速清除率。口服药物的又一个优势是配制作为与一种或多种其它治疗剂的组合组合物形式的MGBG的能力。附图简述图1显示在通过接种髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)肽诱导的实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)(MS的慢性进行性模型)的第一个28天鼠模型中受试者的平均临床评分，其中向测试受试者给予媒介物、30mpkMGBG(每天两次)或3mpk芬戈莫德(每天一次)，且与模拟免疫受试者相比较。图2显示在第一个28天MOGEAE模型中受试者的平均体重变化百分比(相对于研究开始)，其中向测试受试者给予媒介物、30mpkMGBG(每天两次)或3mpk芬戈莫德(每天一次)，且与模拟免疫的受试者相比较。图3显示如通过来自28天MOGEAE模型的脊髓组织病理学样品中的炎症病灶的数量所测量的脊髓炎症的减轻，其中向测试受试者给予媒介物、30mpkMGBG(每天两次)或3mpk芬戈莫德(每天一次)，且与模拟免疫的受试者相比较。图4显示在来自28天MOGEAE模型的组织病理学样品中的脊髓脱髓鞘的减轻，其中向测试受试者给予媒介物、30mpkMGBG(每天两次)或3mpk芬戈莫德(每天一次)，且与模拟免疫的受试者相比较。图5显示在来自28天MOGEAE模型的脊髓组织病理学样品中的细胞凋亡的减轻，其中向测试受试者给予媒介物、30mpkMGBG(每天两次)或3mpk芬戈莫德(每天一次)，且与模拟免疫的受试者相比较。图6显示在第二个28天鼠MOGEAE模型中受试者的平均临床评分，其中向测试受试者给予媒介物、30mpkMGBG(每天两次)或1mpk芬戈莫德(每天一次)，且与模拟免疫的受试者相比；MGBG与1mpk芬戈莫德同等地抑制EAE。图7显示在第二个28天MOGEAE模型中受试者的平均体重变化百分比(相对于研究开始)，其中向测试受试者给予媒介物、30mpkMGBG(每天两次)或1mpk芬戈莫德(每天一次)，且与模拟免疫的受试者相比较。图8显示MGBG而不是芬戈莫德减少CNSA)与抗原呈递有关的CD11c+树突状细胞及B)与促进Th1应答有关的IL12+树突状细胞。图9显示MGBG而不是芬戈莫德减少A)Th1和B)M1巨噬细胞。图10显示芬戈莫德优先A)抑制Th17及B)增加M2巨噬细胞；因此，MGBG和芬戈莫德在MS中具有不同但治疗上互补的活性。图11显示尽管MGBG的血浆水平截止到大鼠中的单次剂量之后的28小时几乎不可检测，但在脾和肝中的MGBG水平甚至在给药后48小时还保持可检测地更高。这与MGBG的选择性摄取机制一致。图12显示在第三个28天鼠MOGEAE模型中受试者的日平均临床评分，其中芬戈莫德以0.1mpk给予(每天一次)；以30mpk给予的MGBG(每天两次)与0.1mpk芬戈莫德同等地抑制EAE，且MGBG与芬戈莫德的组合在研究过程自始至终完全地抑制EAE的发展(在组合疗法下没有动物患上疾病)。图13显示在第三个EAE研究中受试者的累积平均临床评分，进一步说明了以上结果的显著性。30mpk的MGBG(每天两次)和0.1mpk的芬戈莫德(每天一次)在预防EAE发展中同等有效，且两者的组合完全地抑制EAE的发展。图14显示在第三个28天EAE模型中受试者的体重变化(相对于研究开始)，证实了图13中的结果。图15显示如通过来自第三个EAE模型的脊髓组织病理学样品中的炎症病灶的数量所测量的脊髓炎症的减轻。再者，30mpk的MGBG(每天两次)和0.1mpk的芬戈莫德(每天一次)在减少炎症病灶的数量上同等有效，且两者的组合明显完全地抑制其发展。图16显示在来自第三个EAE模型的脊髓组织病理学样品中细胞凋亡的减轻。再者，30mpk的MGBG(每天两次)和0.1mpk的芬戈莫德(每天一次)在减轻细胞凋亡中同等有效，且两者的组合明显完全地抑制细胞凋亡。图17显示在来自第三个EAE模型的组织病理学样品中脊髓脱髓鞘的减轻。再者，30mpk的MGBG(每天两次)和0.1mpk的芬戈莫德(每天一次)在减轻脱髓鞘中同等有效，且两者的组合明显完全地预防脱髓鞘。专利技术概述因此，本文提供一种治疗或预防脱髓鞘疾病或其症状的方法，其包括施用治疗有效量的SAMDC抑制剂。在某些实施方案中，SAMDC抑制剂被选择性地摄入细胞中。在某些实施方案中，SAMDC抑制剂是MGBG。在某些实施方案中，MGBG的施用是口服。在某本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.MGBG在制备治疗患者的进行性多发性硬化症的药物中的用途，其包括施用治疗有效量的MGBG至有需要的患者。

【技术特征摘要】
2013.01.08 US 61/750,336;2013.05.14 US 61/823,2761.MGBG在制备治疗患者的进行性多发性硬化症的药物中的用途，其包括施用治疗有效量的MGBG至有需要的患者。2.如权利要求1所述的用途，其中所述MGBG的施用是口服。3.如权利要求2所述的用途，其中MGBG是以20mg/天至400mg/天给予。4.如权利要求3所述的用途，其另外包括施用选自以下的试剂：干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德、拉喹莫德、富马酸二甲酯及特立氟胺。5.如权利要求4所述的用途，其中所述试剂是芬戈莫德。6.如权利要求5所述的用途，其中芬戈莫德以每天0.5mg给予。7.如权利要求5所述的用途，其中芬戈莫德以每天小于0.5mg给予。8.如权利要求5所述的用途，其中芬戈莫德以每天0.25mg给予。9.如权利要求1所述的用途，其中所述治疗预防MS的复发或进展。10.如权利要求1所述的用途，其中与另一种被批准用于治疗多发性硬化症的治疗剂相比，施用的发生伴随着至少一种选自以下的副作用发病率的降低：血细胞减少症、肾毒性、肝毒性、心脏毒性、致畸性、肺功能减弱、黄斑水肿、周围神经病、严重皮肤反应、感染风险增加、先天性免疫损伤、适应性免疫损伤、以及潮红。11.如权利要求10所述的用途，其中施用的发生伴随着至少一种选自以下的副作用发病率的降低：血细胞减少症、肾毒性、肝毒性、心脏毒性以及致畸性。12.如权利要求11所述的用途，其中所述血细胞减少症是选自淋巴细胞减少症和嗜中性白细胞减少症。13.如权利要求10所述的用途，其中施用的发生伴随着至少两种选自以下的副作用发病率的降低：血细胞减少症、肾毒性、肝毒性、心脏毒性以及致畸性。14.如权利要求13所述的用途，其中所述血细胞减少症是选自淋巴细胞减少症和嗜中性白细胞减少症。15.如权利要求13所述的用途，其中施用的发生伴随着血细胞减少症、肾毒性及肝毒性的发病率降低。16.如权利要求15所述的用途，其中所述血细胞减少症是选自淋巴细胞减少症和嗜中性白细胞减少症。17.如权利要求16所述的用途，其中施用的发生另外伴随着心脏毒性和致畸性的发病率降低。18.如权利要求1所述的用途，其中所述进行性多发性硬化症是原发性进行性多发性硬化症。19.如权利要求1所述的用途，其中所述进行性多发性硬化症是继发性进行性多发性硬化症。20.MGBG在制备预防患者的多发性硬化症的进展的药物中的用途，其包括施用MGBG至有需要的患者。21.如权利要求20所述的用途，其中所述多发性硬化症的...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·布利策，J·麦基尔恩，
申请(专利权)人：帕萨罗杰卡有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US