一种通过林可霉素中间体制备麦角硫因的方法技术

本发明专利技术提供了一种通过林可霉素中间体制备麦角硫因的方法，具体地，本发明专利技术提供了一种用如下式I所述的化合物制备麦角硫因的方法，所述方法包括：在惰性溶剂中，用式I化合物进行水解，得到麦角硫因。其中各基团定义如说明书所述。

A method for preparation of ergothione by lincomycin intermediate

The invention provides a method for preparing ergothione by lincomycin intermediate. Specifically, the invention provides a method for preparing ergothione by using compounds described in formula I. The method comprises hydrolyzing compound I in inert solvent to obtain ergothione. The definitions of each group are described in the instructions.

【技术实现步骤摘要】
一种通过林可霉素中间体制备麦角硫因的方法
本专利技术属于药物领域以及生物工程领域，主要涉及林可霉素中间体改造以及制备麦角硫因的新方法。
技术介绍
麦角硫因是一种天然抗氧化剂，在人体内可以对细胞起到保护作用，是机体内的重要活性物质。它不能由人体自身合成，只能从食物中摄取。它具有清除自由基、解毒、维持DNA的生物合成、细胞的正常生长、细胞免疫、抗辐射、美白及抗衰老等功能，被认定是一种特有的、多功能的细胞生理保护剂，尤其在抗氧化和能量调节等方面起着重要的作用，其抗氧化能力是维生素E的6000倍。由于麦角硫因的生物学和药理特性及其安全、稳定等优点，麦角硫因在化妆品、功能食品、制药、治疗学和生物医学等领域展现出良好的应用前景。麦角硫因的结构目前，麦角硫因的生产主要被美国的OXIS国际公司所垄断，其采用化学合成的方法来实现。但由于化学合成产品的安全性难以得到保证，合成原料昂贵，合成成本高，产品的售价高。因此，本领域迫切需要一种能够低成本，高效率制备麦角硫因的方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种能够低成本，高效率制备麦角硫因的方法。本专利技术的第一方面，提供了一种用如下式I所述的化合物制备麦角硫因的方法，该方法包括：在惰性溶剂中，用式I化合物进行水解，得到麦角硫因，其反应式为：其中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自：H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、三(C1-C10烷基或芳基)硅基、C6-C10芳基-C1-C10烷基、甲酰基、C1-C10烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳基C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基，和C6-C10芳基C1-C10烷氧基羰基；且R1和R2不同时为H；R6选自下组：H，甲酰基、C1-C10烷基羰基、C6-C10芳基羰基、芳基C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、和C6-C10芳基C1-C10烷氧基羰基。在另一优选例中，所述的方法在水解试剂存在下进行，所述的水解试剂选自下组：酸、碱、卤代琥珀酰亚胺，或其组合。在另一优选例中，所述的酸为有机酸或无机酸。在另一优选例中，所述的碱为有机碱或无机碱。在另一优选例中，所述方法还包括：在水解反应完成后，对产物进行重结晶从而得到麦角硫因。在另一优选例中，所述方法还包括：在水解反应完成后，不对产物进行HPLC纯化。在另一优选例中，所述的卤代琥珀酰亚胺为溴代琥珀酰亚胺或碘代琥珀酰亚胺。在另一优选例中，所述的方法通过选自下组的步骤(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)进行：(i)在惰性溶剂中，化合物I1在盐酸条件下，水解得到麦角硫因产物：(ii)在惰性溶剂中，化合物I2在盐酸条件下，水解得到麦角硫因产物；(iii)在惰性溶剂中，化合物I3在盐酸条件下，水解得到麦角硫因产物；(iv)在惰性溶剂中，化合物I4在溴代琥珀酰亚胺作用下，水解得到麦角硫因产物；(v)在惰性溶剂中，化合物I5在碘代琥珀酰亚胺作用下，水解得到麦角硫因产物：在另一优选例中，所述方法还包括步骤：制备式I化合物，且所述的式I化合物通过以下步骤(a)或(b)制备：(a)对式Ia化合物进行氨基保护反应，得到式I化合物；(b)对式Ib化合物进行氨基保护反应，得到式I化合物；在另一优选例中，所述方法还包括步骤：制备式I化合物，且所述的式I化合物通过以下步骤(1)(2)(3)(4)或(5)制备：(1)在惰性溶剂中，用林可霉素生物合成中间体进行甲基化反应，得到化合物I1；(2)在惰性溶剂中，用林可霉素生物合成中间体进行乙基化反应，得到化合物I2；(2)在惰性溶剂中，用林可霉素生物合成中间体进行乙酰化反应,得到化合物I3；(4)在惰性溶剂中，用林可霉素生物合成中间体与三甲基氯硅烷反应，得到化合物I4；(5)在惰性溶剂中，用林可霉素生物合成中间体与三乙基氯硅烷反应，得到化合物I5；本专利技术的第二方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：其中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自：H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、三(C1-C10烷基或芳基)硅基、C6-C10芳基-C1-C10烷基、甲酰基、C1-C10烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳基C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基，和C6-C10芳基C1-C10烷氧基羰基；且R1和R2不同时为H；R6选自下组：H，甲酰基、C1-C10烷基羰基、C6-C10芳基羰基、芳基C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、和C6-C10芳基C1-C10烷氧基羰基。在另一优选例中，所述化合物具有选自下组式I1-I5所示的结构：本专利技术的第三方面，提供了一种如本专利技术第二方面所述的化合物的制备方法，所述的式I化合物通过以下步骤(a)或(b)制备：(a)对式Ia化合物进行氨基保护反应，得到式I化合物；(b)对式Ib化合物进行氨基保护反应，得到式I化合物；在另一优选例中，所述方法通过以下步骤(1)(2)(3)(4)或(5)制备：(1)在惰性溶剂中，用林可霉素生物合成中间体进行甲基化反应，得到化合物I1；(2)在惰性溶剂中，用林可霉素生物合成中间体进行乙基化反应，得到化合物I2；(2)在惰性溶剂中，用林可霉素生物合成中间体进行乙酰化反应，得到化合物I3；(4)在惰性溶剂中，用林可霉素生物合成中间体与三甲基氯硅烷反应，得到化合物I4；(5)在惰性溶剂中，用林可霉素生物合成中间体与三乙基氯硅烷反应，得到化合物I5；应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1为合成得到的麦角硫因的HNMR谱图。具体实施方式在对林可霉素进行遗传改造的过程中，申请人研究发现敲除或者失活林可链霉菌特定位置的基因，可以改变细菌的生物合成途径，从而得到林可霉素中间体，从这个中间体可以得到麦角硫因。基于这一发现，申请人对于林可霉素中间体进行了一定的结构改造，制备得到了一系列适用于这一反应的中间体。这一类中间体水解后的产物极易分离出麦角硫因，因此非常适合用于工业化制备麦角硫因。基于上述发现，专利技术人完成了本专利技术。本专利技术的第一方面，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，所属化合物结构式如式1所示：其中，R1选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、三(C1-C10烷基或芳基)硅基、芳基C1-C10烷基、甲酰基、C1-C10烷基羰基、芳基羰基、芳基C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基和芳基C1-C10烷氧基羰基之中。R2-R5选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、三(C1-C10烷基或芳基)硅基、芳基C1-C10烷基、甲酰基、C1-C10烷基羰基、芳基羰基、芳基C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基和芳基C1-C10烷氧基羰基之中。R6为H，甲酰基、C1-C10烷基羰基、芳基羰基、芳基C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基和芳基C1-C10烷氧基羰基之中。在另一优选例中，所述化合物具有选自下组式I1-I5所示的结构：其中，Me代表甲基，Et代表乙基，Ac代表乙酰基，TMS代表三甲基硅基，TES代表三乙基硅基。本专利技术的另一方面，提供了一种合成麦角硫因的方法。该方法包括：在酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用如下式I所述的化合物制备麦角硫因的方法，该方法包括：在惰性溶剂中，用式I化合物进行水解，得到麦角硫因，其反应式为：

【技术特征摘要】
1.一种用如下式I所述的化合物制备麦角硫因的方法，该方法包括：在惰性溶剂中，用式I化合物进行水解，得到麦角硫因，其反应式为：其中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自：H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、三(C1-C10烷基或芳基)硅基、C6-C10芳基-C1-C10烷基、甲酰基、C1-C10烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳基C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基，和C6-C10芳基C1-C10烷氧基羰基；且R1和R2不同时为H；R6选自下组：H，甲酰基、C1-C10烷基羰基、C6-C10芳基羰基、芳基C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、和C6-C10芳基C1-C10烷氧基羰基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法在水解试剂存在下进行，所述的水解试剂选自下组：酸、碱、卤代琥珀酰亚胺，或其组合。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的卤代琥珀酰亚胺为溴代琥珀酰亚胺或碘代琥珀酰亚胺。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法通过选自下组的步骤(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)进行：(i)在惰性溶剂中，化合物I1在盐酸条件下，水解得到麦角硫因产物：(ii)在惰性溶剂中，化合物I2在盐酸条件下，水解得到麦角硫因产物；(iii)在惰性溶剂中，化合物I3在盐酸条件下，水解得到麦角硫因产物；(iv)在惰性溶剂中，化合物I4在溴代琥珀酰亚胺作用下，水解得到麦角硫因产物；(v)在惰性溶剂中，化合物I5在碘代琥珀酰亚胺作用下，水解得到麦角硫因产物：5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：制备式I化合物，且所述的式I化合物通过以下步骤(a)或(b)制备：(a)对式Ia化合物进行氨基保护反应，得到式I化合物；(b)对式Ib化合物进行氨基保护反应，得到式I化合物；6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：制备式I化合物，且所述的式I化合物通过以下步骤(1)(2)(3)(...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙占奎，
申请(专利权)人：孙占奎，
类型：发明
国别省市：上海,31