Aspects of the present invention relate to antisense oligonucleotides targeting interleukin 17 receptors (IL_17R) and other targets. Spherical nucleic acid preparations or compositions of antisense oligonucleotides and related therapeutic methods are also provided.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】呈递用于特异性敲低白介素17受体mRNA的反义寡核苷酸(ASO)的脂质体球形核酸(SNA)构建体相关申请本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2016年5月6日提交的美国临时申请序列号62/333,082的权益，所述申请的完整内容通过引用并入本文。专利技术背景炎症(其可分类为急性或慢性)涉及免疫系统响应于有害刺激(诸如例如病原体、感染、刺激物或对细胞的损伤)的激活。急性炎症由粒细胞介导，而慢性炎症由单个核细胞诸(mononuclearcell)如单核细胞(monocyte)和淋巴细胞介导。急性炎症的过程由细胞诸如巨噬细胞、树突细胞、组织细胞、库普弗细胞、肥大细胞、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞起始。在有害刺激开始时，这些细胞经历活化并释放炎性调节和致敏分子，诸如例如促炎细胞因子、促炎前列腺素、白三烯、组胺、血清素、中性蛋白酶、缓激肽和一氧化氮。这些炎性分子调节复杂系列的生物事件，其涉及局部血管系统、免疫系统和受损组织部位的细胞和无细胞组分，以使炎性反应传播和成熟。严重或长期的刺激导致慢性炎性反应，其导致组织损伤部位处存在的细胞类型的进行性转变。慢性炎症可以表征为由于炎症过程的组织的同时破坏和愈合，其净结果是激发损伤而不是调节修复。由于炎性反应可以发生在体内的任何地方，所以慢性炎症已经牵涉于广泛范围的看似无关的病症的病理生理学，所述病症是大且不同组的人类疾病的基础。例如，慢性炎症涉及多种疾病，如银屑病、心血管疾病、癌症、过敏、肥胖、糖尿病、消化系统疾病、退行性疾病、自身免疫性疾病和阿尔茨海默氏病。专利技术概述在一些方面，本公开包括经修饰的单链寡核苷酸或其药...
【技术保护点】
1.经修饰的单链寡核苷酸或其药学上可接受的盐，所述经修饰的单链寡核苷酸由10‑30个连接的核苷组成且具有：由2至8个连接的脱氧核苷组成的缺口区段；由连接的核苷组成的5’翼区段；和由连接的核苷组成的3’翼区段；其中所述缺口区段位于5'翼区段和3'翼区段之间；其中每个翼区段的至少一些核苷包含修饰的核苷酸；其中所述缺口区段内的核苷间键和将缺口区段连接至3'翼区段的键都是硫代磷酸酯键(*)；且连接5'和3'翼区段两者的其余核苷的核苷间键是磷酸二酯键；且其中所述寡核苷酸的核碱基序列由与SEQ ID NO.:302的等长部分互补的10‑30个连续核碱基组成。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.06 US 62/333,0821.经修饰的单链寡核苷酸或其药学上可接受的盐，所述经修饰的单链寡核苷酸由10-30个连接的核苷组成且具有：由2至8个连接的脱氧核苷组成的缺口区段；由连接的核苷组成的5’翼区段；和由连接的核苷组成的3’翼区段；其中所述缺口区段位于5'翼区段和3'翼区段之间；其中每个翼区段的至少一些核苷包含修饰的核苷酸；其中所述缺口区段内的核苷间键和将缺口区段连接至3'翼区段的键都是硫代磷酸酯键(*)；且连接5'和3'翼区段两者的其余核苷的核苷间键是磷酸二酯键；且其中所述寡核苷酸的核碱基序列由与SEQIDNO.:302的等长部分互补的10-30个连续核碱基组成。2.权利要求1的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的核碱基序列是GCUUGGGCAGGTGGUGAA(SEQIDNO:225)。3.权利要求1的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的核碱基序列是CCCACAGGGGCATGUAGU(SEQIDNO:288)。4.权利要求1的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的核碱基序列是GUAGGGCGUGTGTGGGUC(SEQIDNO:291)。5.权利要求1的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的核碱基序列是mGmCmUmUmGmGG*C*A*G*G*T*mGmGmUmGmAmA(SEQIDNO:225)。6.权利要求1的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的核碱基序列是mCmCmCmAmCmAmGG*G*G*C*A*T*mGmUmAmGmU(SEQIDNO:288)。7.权利要求1的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的核碱基序列是mGmUmAmGmGmGmCmGmUG*T*G*T*G*G*mGmUmC(SEQIDNO:291)。8.权利要求1-7中任一项的寡核苷酸，其中所述化合物长度为20个核苷酸。9.权利要求1-7中任一项的寡核苷酸，其进一步在一端包含分子种类。10.权利要求1-7中任一项的寡核苷酸，其中所述化合物进一步在两端包含分子种类。11.权利要求9-10中任一项的寡核苷酸，其中所述分子种类选自间隔物、脂质、固醇、胆固醇、硬脂基、C16烷基链、胆汁酸、胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸盐、油烯基石胆酸、油酰基胆烯酸、糖脂、磷脂、鞘脂、类异戊二烯诸如类固醇、维生素诸如维生素E、饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸、脂肪酸酯诸如甘油三酯、芘、卟啉、德卟啉、金刚烷、吖啶、生物素、香豆素、荧光素、罗丹明、德克萨斯红、洋地黄毒苷、二甲氧基三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、花青染料(例如，Cy3或Cy5)、Hoechst33258染料、补骨脂素和布洛芬。12.权利要求9-10中任一项的寡核苷酸，其中所述分子种类选自亲脂性部分；叶酸基团；类固醇基团；碳水化合物基团；维生素A基团；维生素E基团；或维生素K基团。13.权利要求9-10中任一项的寡核苷酸，其中所述分子种类通过选自磷酸二酯、硫代磷酸酯、甲基膦酸酯和酰胺键的键与所述化合物直接连接。14.权利要求9-10中任一项的寡核苷酸，其中所述分子种类通过接头与所述化合物间接连接。15.权利要求14的寡核苷酸，其中所述接头是选自以下的非核苷酸接头：无碱基残基(dSpacer)；低聚乙二醇，诸如三乙二醇(间隔物9)或六乙二醇(间隔物18)，和烷二醇，诸如丁二醇。16.权利要求15的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的3’末端连接至2个连续的接头，所述接头为六乙二醇(间隔物18)，第一个六乙二醇连接至所述寡核苷酸的3’末端，第二个六乙二醇连接至第一个六乙二醇，且第二个六乙二醇连接至胆固醇。17.权利要求1和9-16中任一项的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸由17-21个连接的核苷组成。18.权利要求1和9-17中任一项的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸具有由6个连接的脱氧核苷组成的缺口区段。19.权利要求1和9-18中任一项的寡核苷酸，其中每个翼区段的所有核苷都包含修饰的核苷酸。20.权利要求1和9-19中任一项的寡核苷酸，其中每个翼区段的每个核苷包含2'O-甲基核糖核苷(m)。21.权利要求20的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸具有最多至12个2'O-甲基核糖核苷。22.权利要求1和9-21中任一项的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的核碱基序列由与SEQIDNO:302的等长部分互补的17-21个连续核碱基组成。23.包含mGmCmUmUmGmGG*C*A*G*G*T*mGmGmUmGmAmA/isp18//isp18//3CholTEG/(SEQIDNO:225)的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸长度为20个核苷酸，其中m是2’O甲基，且其中*是硫代磷酸酯修饰。24.包含mCmCmCmAmCmAmGG*G*G*C*A*T*mGmUmAmGmU/isp18//isp18//3CholTEG/(SEQIDNO:288)的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸长度为20个核苷酸，其中m是2’O甲基，且其中*是硫代磷酸酯修饰。25.包含mGmUmAmGmGmGmCmGmUG*T*G*T*G*G*mGmUmC/isp18//isp18//3CholTEG/(SEQIDNO:291)的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸长度为20个核苷酸，其中m是2’O甲基，且其中*是硫代磷酸酯修饰。26.稳定的自组装纳米结构，其包含具有寡核苷酸壳的核，所述寡核苷酸壳由靶向位于所述核外部的白介素17受体(IL-17RA)的长度为18至21个连接的核苷的反义寡核苷酸构成。27.权利要求20的纳米结构，其中所述反义寡核苷酸长度为18个核苷酸。28.权利要求26或27的纳米结构，其中IL-17RA具有SEQIDNO:302的序列。29.权利要求28的纳米结构，其中少于所有的核苷间键是磷酸二酯。30.权利要求26或27的纳米结构，其中所述反义寡核苷酸具有硫代磷酸酯核苷间键。31.权利要求30的纳米结构，其中少于所有的核苷间键是硫代磷酸酯。32.权利要求26-31中任一项的纳米结构，其中所述反义寡核苷酸具有2’O甲基修饰。33.权利要求32的纳米结构，其中少于所有的核苷酸包括2’O甲基修饰。34.权利要求26的纳米结构，其中所述反义寡核苷酸具有17个核苷间键，且其中6个中心核苷间键是硫代磷酸酯。35.权利要求26-34中任一项的纳米结构，其中所述反义寡核苷酸具有与包含SEQIDNO:302中所示序列的至少8个连续核碱基的序列互补的核碱基序列。36.权利要求35的纳米结构，其中所述反义寡核苷酸选自：mGmCmUmUmGmGG*C*A*G*G*T*mGmGmUmGmAmA/isp18//isp18//3CholTEG/(SEQIDNO:225)；mCmCmCmAmCmAmGG*G*G*C*A*T*mGmUmAmGmU/isp18//isp18//3CholTEG/(SEQIDNO:288)；和mGmUmAmGmGmGmCmGmUG*T*G*T*G*G*mGmUmC/isp18//isp18//3CholTEG/(SEQIDNO:291)，其中–是指磷酸二酯键，*是指硫代磷酸酯键，且m是指O甲基。37.权利要求26-36中任一项的纳米结构，其中所述纳米结构包括2-1,000个拷贝的所述反义寡核苷酸。38.权利要求37的纳米结构，其中所述纳米结构包括至少两种不同的反义寡核苷酸。39.权利要求26-38中任一项的纳米结构，其中所述核是实心核或空心核。40.权利要求26-38中任一项的纳米结构，其中所述核是实心核并且进一步包含围绕所述核的脂质双层。41.权利要求40的纳米结构，其中所述实心核包含由以下构成：贵金属，包括金和银，过渡金属，包括铁和钴，金属氧化物，包括二氧化硅，聚合物或其组合。42.权利要求40的纳米结构，其中所述核是聚合物核，且其中所述聚合物核由以下构成：两亲性嵌段共聚物、疏水聚合物，包括聚苯乙烯、聚(乳酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(乙醇酸)、聚(己内酯)和其它生物相容性聚合物。43.权利要求26-38中任一项的纳米结构，其中所述核是脂质体核。44.权利要求43的纳米结构，其中所述脂质体核由一种或多种选自以下的脂质构成：1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DOPC)，1,2-二肉豆蔻酰基-sn-磷脂酰胆碱(DMPC)，1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-磷脂酰胆碱(POPC)，1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(DSPG)，1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(DOPG)，1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC)，1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DPPC)，1,2-二-(9Z-十八烯酰基)-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DOPE)和1,2-双十六烷酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DPPE)，鞘脂诸如鞘氨醇，磷酸鞘氨醇，甲基化鞘氨醇和二氢鞘氨醇，神经酰胺，神经酰胺磷酸酯，1-0酰基神经酰胺，二氢神经酰胺，2-羟基神经酰胺，鞘磷脂，糖基化鞘脂，硫苷脂，神经节苷脂，磷鞘脂和各种长度和饱和状态的植物鞘氨醇及其衍生物，磷脂诸如磷脂酰胆碱，溶血磷脂酰胆碱，磷脂酸，溶血磷脂酸，环状LPA，磷脂酰乙醇胺，溶血磷脂酰乙醇胺，磷脂酰甘油，溶血磷脂酰甘油，磷脂酰丝氨酸，溶血磷脂酰丝氨酸，磷脂酰肌醇，肌醇磷酸盐，LPI，心磷脂，溶血心磷脂，双(单酰基甘油)磷酸盐，(二酰基甘油)磷酸盐，醚脂质，二植烷基醚脂质和各种长度和饱和状态的缩醛磷脂，以及它们的衍生物，固醇诸如胆固醇，去氢胆固醇，豆固醇，羊毛固醇，7-烯胆甾烷醇，薯蓣皂苷配基，谷固醇，酵母固醇，zymostenol，14-脱甲基-羊毛固醇，胆固醇硫酸盐，DHEA，DHEA硫酸盐，14-脱甲基-14-脱氢羊毛固醇，二氢谷固醇，菜油固醇，醚阴离子脂质，醚阳离子脂质，镧系螯合脂质，A-环取代氧化固醇，B-环取代氧化固醇，D-环取代氧化固醇，侧链取代氧化固醇，双取代氧化固醇，胆石酸衍生物，氟化固醇，荧光固醇，磺化固醇，磷酸化固醇和不同长度、饱和状态的多不饱和固醇，及其衍生物。45.权利要求26-38中任一项的纳米结构，其中所述核是泡囊。46.多重反义寡核苷酸球形核酸(mASO-SNA)，其包含具有寡核苷酸壳的核，所述寡核苷酸壳由靶向第一基因的长度为10至30个连接的核苷的反义寡核苷酸和靶向第二基因的长度为10至30个连接的核苷的反义寡核苷酸构成，其中所述核是由脂质双层围绕的固体或是脂质体或脂质(lipoplex)复合物核，且所述寡核苷酸壳位于所述核的外部。47.权利要求46的mASO-SNA，其中所述第一基因和所述第二基因与疾病相关。48.权利要求46或47的mASO-SNA，其中所述疾病是炎性病症。49.权利要求46或47的mASO-SNA，其中所述疾病是银屑病。50.权利要求46-49中任一项的mASO-SNA，其中所述第一基因和所述第二基因与靶途径相关。51.权利要求46-50中任一项的mASO-SNA，其进一步包含靶向第三基因的长度为10至30个连接的核苷的反义寡核苷酸。52.权利要求46-51中任一项的mASO-SNA，其中所述第一基因是白介素17受体(IL-17RA)。53.权利要求46-52中任一项的mASO-SNA，其中所述第二基因是TNF。54.权利要求46-53中任一项的mASO-SNA，其中所述第一基因和所述第二基因以近似等摩尔量存在于所述寡核苷酸壳中。55.用于治疗病症的方法，其包括：以有效治疗所述病症的量向具有病症的受试者施用多重反义寡核苷酸球形核酸(mASO-SNA)，其包含具有寡核苷酸壳的核，所述寡核苷酸壳由靶向第一基因的长度为10至30个连接的核苷的反义寡核苷酸和靶向第二基因的长度为10至30个连接的核苷的反义寡核苷酸构成，其中所述核是由脂质双层围绕的固体或是脂质体或脂质(lipoplex)复合物核，且所述寡核苷酸壳位于所述核的外部。56.权利要求55的方法，其中所述病症是炎性病症。57.权利要求55的方法，其中所述mASO-SNA产生所述第一和第二基因的同时mRNA敲低。58.权利要求55的方法，其中所述第一基因和所述第二基因与靶途径相关。59.权利要求58的方法，其中所述mASO-SNA产生靶途径的累加敲低。60.权利要求55-59中任一项的方法，其中所述病症是银屑病。61.用于治疗炎性病症的方法，其包括：以有效治疗所述炎性病症的量向具有炎性病症的受试者施用包含权利要求1-25中任一项的寡核苷酸或权利要求26-44中任一项的纳...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·康，S·米克斯，E·坎迪马拉，
申请(专利权)人：埃克西奎雷股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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