一种改进的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯、其草酸盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种改进的5R‑苄氧氨基哌啶‑2S‑甲酸酯、其草酸盐的制备方法。本发明专利技术以L‑谷氨酸或L‑谷氨酸钠盐为起始原料，在碱性条件下和氯乙酸经取代反应制备化合物III；在酸性试剂存在下，和醇经酯化反应得化合物IV；化合物IV在强碱作用下经分子内缩合成环、水解脱羧、酯化得化合物V；化合物V于碱存在下和苄氧基氨盐酸盐缩合得化合物VI；化合物VI经还原、手性拆分得5R‑苄氧氨基哌啶‑2S‑甲酸酯草酸盐，该化合物IIb经中和得5R‑苄氧氨基哌啶‑2S‑甲酸酯。5R‑苄氧氨基哌啶‑2S‑甲酸酯或5R‑苄氧氨基哌啶‑2S‑甲酸酯草酸盐用于制备阿维巴坦。本发明专利技术原料价廉易得，反应选择性高，生产过程绿色环保。

An improved preparation method of 5R-benzyloxy aminoperidine-2S-formate and its oxalate

The invention relates to an improved preparation method of 5R benzyloxy aminoperidine 2S formate and oxalate thereof. Compound III is prepared by substitution reaction of L glutamic acid or L glutamate sodium salt with chloroacetic acid in alkaline condition; compound IV is esterified with alcohol in the presence of acidic reagent; compound IV is synthesized by molecular endocondensation, hydrolysis decarboxylation and esterification under strong alkali action; compound V is synthesized by condensation with benzyloxy ammonia hydrochloride in the presence of alkali. Compound VI; Compound VI was synthesized by reduction and chiral resolution of 5R benzyloxy aminoperidine 2S formate oxalate. Compound IIb was neutralized to 5R benzyloxy aminoperidine 2S formate. 5R benzyloxy aminoperidine 2S formate or 5R benzyloxy aminoperidine 2S formate oxalate was used to prepare avebatan. The raw material of the invention is cheap and easy to obtain, the reaction selectivity is high, and the production process is green and environmental protection.

【技术实现步骤摘要】
一种改进的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯、其草酸盐的制备方法
本专利技术涉及一种5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯及其草酸盐的制备方法，属于医药生物化工领域。
技术介绍
5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯及5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐是制备阿维巴坦的关键中间体。阿维巴坦属于二氮杂双环辛酮化合物的非β-内酰胺类抑制剂，阿维巴坦能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-内酰胺酶，阿维巴坦与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。式I为阿维巴坦的钠盐形式，其CAS号为1192491-61-4，化学名称为[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸钠，结构式如下：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯是制备阿维巴坦(I)的关键中间体，专利WO2012172368报道了5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯和阿维巴坦的合成方法，美国专利US2010197928、US2013012712报道了5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯的合成，见反应路线1。其本质为以N-保护的L-焦谷氨酸酯为起始原料，经三甲基碘化亚砜开环增加碳链，苄氧胺将羰基转换为亚胺，酸性条件下脱去保护基，碱性条件下关环，最后利用还原剂还原、手性拆分得到产品IIb。该方法使用价格较贵的起始原料以及三甲基碘化亚砜，总收率不高。US20140275001报道了另外一种合成方法(反应路线2)，仍以N-保护的L-焦谷氨酸酯为起始原料，三甲基碘化亚砜开环增加碳链。不同的是该专利先利用铱催化剂关环，选择性还原得到S-构型的醇，再以N-苄氧基-2-硝基苯磺酰胺实现构型翻转并将羟基转换为氨基；先在氢氧化锂和巯基乙酸作用下脱去2-硝基苯磺酰氯基，再以三氟乙酸脱去N-保护基得到产品。该方法操作繁琐，且用到了昂贵的铱催化剂，总收率仅为15％。上述的反应路线1和反应路线2均采用价格较贵的起始原料以及三甲基碘化亚砜作为增加碳链的方法，且方法2使用了价格昂贵的铱催化剂。两种反应过程需要保护、脱保护，操作极为繁琐，溶剂使用量大，“三废”排放大，原子利用率低，不利于环保。同时上述方法得到的产品收率低，不利于工业化生产。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种改进的阿维巴坦中间体的制备方法，所述中间体为5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)及5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)，即本专利技术提供一种改进的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)及5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)的制备方法。本专利技术以L-谷氨酸或L-谷氨酸钠盐为起始原料，价廉易得。各步反应选择性高，目标产物收率高。术语说明：化合物III：N-羧甲基-L-谷氨酸(III)；化合物IV：N-烷氧羰基甲基-L-谷氨酸二酯(IV)；化合物V：哌啶-5-酮-2S-甲酸酯(V)；化合物VI：5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸酯(VI)；目标产物1：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)；目标产物2：5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)；本专利技术的化合物编号与结构式的编号一致，所代表的化合物相同。本专利技术技术方案如下：一种5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，包括：(1)在无机碱或有机碱提供的碱性条件下，使L-谷氨酸或L-谷氨酸钠盐与氯乙酸于10-70℃进行取代反应，制得N-羧甲基-L-谷氨酸(III)；(2)在酸性试剂存在下，使N-羧甲基-L-谷氨酸(III)和醇经酯化反应制得N-烷氧羰基甲基-L-谷氨酸二酯(IV)；所述酸性试剂为氯化亚砜或三光气；(3)在溶剂和强碱作用下，N-烷氧羰基甲基-L-谷氨酸二酯(IV)进行分子内缩合反应，缩合产物依次进行水解脱羧反应、酯化反应，制得哌啶-5-酮-2S-甲酸酯(V)；所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲氧基环戊烷；所述水解脱羧反应是在无机酸作用下进行；所述酯化反应是在氯化亚砜或三光气和醇存在下进行；(4)所得哌啶-5-酮-2S-甲酸酯(V)和苄氧基氨盐酸盐于溶剂中、在有机碱存在下缩合得到5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸酯(VI)；(5)所述5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸酯(VI)经选择性还原和手性拆分得到5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)。根据本专利技术，一种5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)的制备方法，包括上述的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)的制备步骤，且，将所得5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)经中和得到5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯(IIa)。本专利技术的反应路线如下(反应路线3)：上述反应式中，R为H、碱金属离子或碱土金属离子；R’为C1-6的脂肪取代基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、通式为C6H13-的己基；或为任意取代的C6-9的芳醇或烷基取代芳醇，如苄基、邻甲基苄基或对甲基苄基。根据本专利技术，进一步的，步骤(1)所述碱性条件是通过加入无机碱或有机碱来提供的，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠或醋酸钙之一或组合，所述有机碱选自三甲胺、三乙胺、三正丁胺之一或组合。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中，所述L-谷氨酸钠盐为L-谷氨酸单钠盐、L-谷氨酸二钠盐之一。根据本专利技术，进一步的，步骤(1)中，所述氯乙酸：无机碱或有机碱：L-谷氨酸或L-谷氨酸钠盐的摩尔比为(1.0-3.0):(1.0-4.0):1。根据本专利技术，优选的，步骤(1)所述反应温度为25-55℃。反应时间为1-9小时。进一步的，所述反应温度为30～45℃，反应时间为3-7小时。根据本专利技术，步骤(2)中，使用氯化亚砜为酸性试剂时，氯化亚砜和N-羧甲基-L-谷氨酸(III)的摩尔比为(3.0-6.0):1；所述酯化反应温度为30-95℃，优选酯化反应温度为60～85℃。根据本专利技术，步骤(2)中，使用三光气为酸性试剂时，三光气和N-羧甲基-L-谷氨酸(III)的摩尔比为(1.0-2.0):1；所述酯化反应温度为50-100℃，优选酯化反应温度为70～90℃。根据本专利技术，步骤(2)中，所述酯化反应时间为1-8小时；优选5-7小时。根据本专利技术，步骤(2)中，所述醇是任意的C1-6的饱和脂肪醇，优选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、叔戊醇、己醇之一；或者，所述醇是任意取代的C6-9的芳醇或烷基取代芳醇，优选自苄醇、邻甲基苄醇、对甲基苄醇之一。根据本专利技术，优选的，所述醇与N-羧甲基-L-谷氨酸(III)的质量比为(1-30):1；进一步优选(10-25):1。进一步优选，所述醇与N-羧甲基-L-谷氨酸(III)的质量比为(5.0-15.0):1。根据本专利技术，步骤(3)中，所述溶剂与N-烷氧羰基甲基-L-谷氨酸二酯(IV)的质量比为4:1至20:1。所述强碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或苄醇钠，所述强碱与N-烷氧羰基甲基-L-谷氨酸二酯(IV)的摩尔比本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5R‑苄氧氨基哌啶‑2S‑甲酸酯草酸盐的制备方法，包括：(1)在无机碱或有机碱提供的碱性条件下，使L‑谷氨酸或L‑谷氨酸钠盐与氯乙酸于10‑70℃进行取代反应，制得N‑羧甲基‑L‑谷氨酸(III)；(2)在酸性试剂存在下，使N‑羧甲基‑L‑谷氨酸(III)和醇经酯化反应制得N‑烷氧羰基甲基‑L‑谷氨酸二酯(IV)；所述酸性试剂为氯化亚砜或三光气；(3)在溶剂和强碱作用下，N‑烷氧羰基甲基‑L‑谷氨酸二酯(IV)进行分子内缩合反应，缩合产物依次进行水解脱羧反应、酯化反应，制得哌啶‑5‑酮‑2S‑甲酸酯(V)；所述溶剂为四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃或甲氧基环戊烷；所述水解脱羧反应是在无机酸作用下进行；所述酯化反应是在氯化亚砜或三光气和醇存在下进行；(4)所得哌啶‑5‑酮‑2S‑甲酸酯(V)和苄氧基氨盐酸盐于溶剂中、在有机碱存在下缩合得到5‑苄氧亚氨基哌啶‑2S‑甲酸酯(VI)；(5)所述5‑苄氧亚氨基哌啶‑2S‑甲酸酯(VI)经选择性还原和手性拆分得到5R‑苄氧氨基哌啶‑2S‑甲酸酯草酸盐(IIb)。

【技术特征摘要】
1.一种5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，包括：(1)在无机碱或有机碱提供的碱性条件下，使L-谷氨酸或L-谷氨酸钠盐与氯乙酸于10-70℃进行取代反应，制得N-羧甲基-L-谷氨酸(III)；(2)在酸性试剂存在下，使N-羧甲基-L-谷氨酸(III)和醇经酯化反应制得N-烷氧羰基甲基-L-谷氨酸二酯(IV)；所述酸性试剂为氯化亚砜或三光气；(3)在溶剂和强碱作用下，N-烷氧羰基甲基-L-谷氨酸二酯(IV)进行分子内缩合反应，缩合产物依次进行水解脱羧反应、酯化反应，制得哌啶-5-酮-2S-甲酸酯(V)；所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲氧基环戊烷；所述水解脱羧反应是在无机酸作用下进行；所述酯化反应是在氯化亚砜或三光气和醇存在下进行；(4)所得哌啶-5-酮-2S-甲酸酯(V)和苄氧基氨盐酸盐于溶剂中、在有机碱存在下缩合得到5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸酯(VI)；(5)所述5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸酯(VI)经选择性还原和手性拆分得到5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐(IIb)。2.如权利要求1所述的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，其特征在于步骤(1)所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠或醋酸钙之一或组合，所述有机碱选自三甲胺、三乙胺、三正丁胺之一或组合；优选的，所述L-谷氨酸钠盐为L-谷氨酸单钠盐、L-谷氨酸二钠盐之一。3.如权利要求1所述的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述氯乙酸：无机碱或有机碱：L-谷氨酸或L-谷氨酸钠盐的摩尔比为(1.0-3.0)：(1.0-4.0):1；优选的，步骤(1)所述反应温度为25-55℃。4.如权利要求1所述的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，其特征在于步骤(2)中，使用氯化亚砜为酸性试剂时，氯化亚砜和N-羧甲基-L-谷氨酸(III)的摩尔比为(3.0-6.0):1；所述酯化反应温度为30-95℃；优选的，步骤(2)中，使用三光气为酸性试剂时，三光气和N-羧甲基-L-谷氨酸(III)的摩尔比为(1.0-2.0):1；所述酯化反应温度为50-100℃。5.如权利要求1所述的5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯草酸盐的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、叔戊醇、己醇之一；或者选自苄醇、邻甲基苄醇、对...

【专利技术属性】
技术研发人员：王保林，戚聿新，赵银龙，腾玉奇，陈军，鞠立柱，李新发，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37