普罗帕酮微片、包含该微片的多单元剂型及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种普罗帕酮微片、包含该普罗帕酮微片的胶囊及其制备方法和用途。

Propafenone microcapsules, multi-unit formulations containing the microcapsules, their preparation methods and Applications

The invention relates to a propafenone microcapsule, a capsule containing the propafenone microcapsule, a preparation method and a use thereof.

【技术实现步骤摘要】
普罗帕酮微片、包含该微片的多单元剂型及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种普罗帕酮微片、包含该微片的多单元剂型及其制备方法和用途。
技术介绍
普罗帕酮为广谱高效膜抑制性抗心律失常药，具有膜稳定作用及竞争性β受体阻滞作用，能降低心肌兴奋性，延长动作电位时程及有效不应期，延长传导。临床可用于预防和治疗室性和室上性异位搏动，室性或室上性心动过速，易激综合征，电复律后室颤发作等。其化学名为1-[2-[2-羟基-3-(丙胺基)-丙氧基]苯基]-3-苯基-1-丙酮，结构式如式(I)所示。当前临床上使用的普罗帕酮制剂有多种释放形式，主要为速释片剂、速释胶囊以及缓释胶囊。由于普罗帕酮属于高变异药物，个体内的变异性大于30％，其在体内的血药浓度波动较大，因而速释片剂和速释胶囊很难维持稳定的治疗效果，且会带来一定的副作用。普罗帕酮缓释胶囊可以实现相对平稳的体内血药浓度，但常规的缓释胶囊仍然未能解决在饭前或饭后服用时，由于胃肠道输送食物节律的影响导致药物释放产生较大差异的问题。“多单元剂型”(multiple-unitdosageform,MUDF)是指由多个剂量单元组成的给药系统，是与“单单元剂型”(single-unitdosageform,SUDF)相对的概念。在口服给药的固体剂型中，多单元剂型的实例例如微丸装胶囊、微丸压片、微片(或称为迷你片)装胶囊，或者可以是多个药物单元(例如多个微片)装入特定包装(例如小袋)之中。口服给药的固体多单元剂型服用时可以以整个胶囊或者片剂的形式服用，也可以以多个药物单元的形式(例如多个微片)分散于液体或软食中服用。US5,681,588公开了一种苯丙酰苯心安HCl(普罗帕酮盐酸盐)的缓释微粒药片，以及含有苯丙酰苯心安缓释微粒药片和苯丙酰苯心安快释微粒药片的明胶胶囊及制备方法，与具有类似的体外释放的缓释药丸相比，该专利技术的缓释微粒药片给药后血药浓度的波动较小，提高了治疗安全性。然而US5,681,588公开的剂型存在难以克服的问题。在一方面，由于该申请的胶囊(商品名RythmolSR)最大规格含药量为425mg，剂量较大，制剂过程中如果添加大量药用辅料，将使成本上升、药物体积增大，造成患者服用不便，因此该申请的胶囊使用的辅料的量较少，微片中活性成分含量较高，为80％至90％以上。微片中较高的活性成分含量使得制剂过程中对活性成分制粒过程、微片压制过程的控制要求较高，增加了制剂难度。一些研究致力于降低普罗帕酮微片的制剂难度，例如US2005/0271718公开了一种盐酸普罗帕酮的微片装胶囊，每微片含25mg盐酸普罗帕酮，其微片直径大于US5,681,588公开的胶囊的微片直径，因此制剂难度降低，然而该方案中单微片含药量较高，容易造成药物在局部集中释放，使得单微片释放动力学与整体药物的释放动力学的一致性较难预测，不利于多单元给药系统的释放调控。在另一方面，US5,681,588公开的胶囊的微片具有均一的形状，因此其多单元给药系统的释放特性不能进行调整。此外，US5,681,588公开的剂型仍未解决食物影响药物释放的问题，饭后服用RythmolSR的最高血药浓度可达到饭前服用的4倍(参见其说明书)。这样的血药浓度波动对于心率失常的治疗是非常不利的。因此，本专利技术提供一种新的方便制备、具备较好的溶出-释放特性，且可以对释放特性进行调整的普罗帕酮的缓释多单元剂型，以及该多单元剂型的药物单体及制备方法。
技术实现思路
在一方面，本专利技术涉及一种普罗帕酮微片，其包含活性成分普罗帕酮或其药学上可接受的盐、粘合剂和润滑剂。在一实施方案中，在微片中，活性成分普罗帕酮或其药学上可接受的盐与润滑剂的重量比为约1:0.05-约1:0.5，优选约1:0.1-约1:0.3。在一实施方案中，润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸盐、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、苯甲酸钠、蔗糖脂肪酸酯、微粉硅胶、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、硬脂酸和氢化植物油中的一种或多种，优选硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，更优选棕榈酰硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯和硬脂酸镁中的一种或多种，特别优选硬脂酸镁和/或山嵛酸甘油酯。在一实施方案中，在微片中，活性成分普罗帕酮或其药学上可接受的盐与粘合剂的重量比为约1:0.01-约1:0.05，优选约1:0.02-约1:0.04。在一实施方案中，普罗帕酮微片的密度不小于约1.1g/cm3。在一优选的实施方案中，普罗帕酮微片的密度不小于约1.2g/cm3。在另一优选的实施方案中，普罗帕酮微片的密度不大于约1.3g/cm3。在一实施方案中，本专利技术的普罗帕酮微片中的活性成分在2小时内的释放不高于约15％，在又一优选的实施方案中，本专利技术的普罗帕酮微片中的活性成分在2小时内的释放不高于约10％。在一实施方案中，本专利技术的普罗帕酮微片的活性成分为盐酸普罗帕酮。在另一方面，本专利技术涉及一种制备普罗帕酮微片的方法，包括如下步骤：i.按照计量比将粘合剂溶解于溶液中，配制成粘合剂溶液；ii.将活性成分和(i)中得到的粘合剂溶液加入湿法制粒机中，制备湿颗粒；iii.将(ii)中得到的湿颗粒进行干燥、粉碎以制备干颗粒；iv.将(iii)中得到的干颗粒和润滑剂进行混合后压片，以制备微片。在另一方面，本专利技术涉及一种普罗帕酮多单元剂型，其包含多个各自独立地具有相同或不同形状的普罗帕酮微片。在一实施方案中，本专利技术的多单元剂型为微片装胶囊。附图说明图1为普罗帕酮微片顶面的边缘形状示例图，其中示出圆形、椭圆形、花生型和花瓣形的例子。具体实施方式以下将对本专利技术进一步详细说明，应理解，所述用语旨在描述目的，而非限制本专利技术。一般术语和定义除非另有说明，本文使用的所述技术和科学术语具有与本专利技术所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当以范围、优选范围、或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其他值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另有说明，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点和该范围内的所有整数和分数(小数)。除非文中另有说明，单数形式指代如“一种”、“该”，包含复数指代。表述“一种(个)或多种(个)”或者“至少一种(个)”可以表示1、2、3、4、5、6、7、8、9种(个)或更多种(个)。术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。术语“计量比”是将各种物质按一定的重量进行配比。例如在本专利技术中，将活性成分与填充剂、粘合剂、润滑剂按照指定的重量比进行配比。术语“任选”或“任选存在”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由…组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由…组成”指范围限制在指定的元本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种普罗帕酮微片，其包含活性成分普罗帕酮或其药学上可接受的盐、粘合剂和润滑剂，其中普罗帕酮或其药学上可接受的盐与润滑剂的重量比为约1:0.05‑约1:0.5。

【技术特征摘要】
1.一种普罗帕酮微片，其包含活性成分普罗帕酮或其药学上可接受的盐、粘合剂和润滑剂，其中普罗帕酮或其药学上可接受的盐与润滑剂的重量比为约1:0.05-约1:0.5。2.权利要求1的普罗帕酮微片，其中普罗帕酮或其药学上可接受的盐与润滑剂的重量比为约1:0.1-约1:0.3。3.权利要求1或2的普罗帕酮微片，其中所述润滑剂为选自硬脂酸、硬脂酸盐、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、苯甲酸钠、蔗糖脂肪酸酯、微粉硅胶、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、硬脂酸和氢化植物油中的一种或多种，优选硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，更优选棕榈酰硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯和硬脂酸镁中的一种或多种，特别优选山嵛酸甘油酯和/或硬脂酸镁。4.权利要求1-3中任一项的普罗帕酮微片，其中普罗帕酮或其药学上可接受的盐与粘合剂的重量比为约1:0.01-约1:0.05，优选约1:0.02-约1:0.04。5.权利要求1-4中任一项的普罗帕酮微片，其中所述粘合剂为选自聚乙二醇、淀粉、预胶化淀粉、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶和明胶中的一种或多种，优选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，更优选羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多种。6.权利要求1-5中任一项的普罗帕酮微片，其中所述微片具有以下形状：微片顶面和底面各自独立地为平面或凸面，微片侧面为一个具有弯曲度的曲面，或由多个侧面区组...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱晓明，盛小茜，方云，万建胜，
申请(专利权)人：上海宣泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31