一种前列腺素E1甲酯注射用冻干制剂及制备和应用制造技术

本发明专利技术提供了一种前列腺素E1甲酯注射用冻干制剂及制备和应用。所述冻干制剂包括如下重量份成分：前列腺素E1甲酯0.1‑10份、注射用油500‑4000份、乳化剂500‑2000份、助乳化剂0‑10份、冻干保护剂5000‑50000份、以及甘油200‑1500份。本发明专利技术前列腺素E1甲酯冻干剂具有血管刺激小、药物稳定性好，以及比同类前列腺素E1产品刚优的药物活性和治疗效果。

A lyophilized preparation of prostaglandin E1 methyl ester for injection and its preparation and Application

The invention provides a freeze-dried preparation for injection of prostaglandin E1 methyl ester, preparation and application thereof. The lyophilization preparation comprises the following components: 0.1_10 parts of prostaglandin E1 methyl ester, 500_4000 parts of injection oil, 500_2000 parts of emulsifier, 0_10 parts of co-emulsifier, 5000_50000 parts of lyophilization protectant and 200_1500 parts of glycerin. The freeze-drying agent of prostaglandin E1 methyl ester of the invention has the advantages of less vascular stimulation, better drug stability, and better drug activity and therapeutic effect than similar prostaglandin E1 products.

【技术实现步骤摘要】
一种前列腺素E1甲酯注射用冻干制剂及制备和应用
本专利技术涉及医药领域，具体的说，本专利技术涉及一种前列腺素E1甲酯注射用冻干制剂及制备和应用。
技术介绍
前列腺素E1(PGE1)为天然内源性血管舒张药，人体细胞均能合成，是调节细胞功能的重要物质，在体内不积累，不产生耐受性，且无毒、无损害性副作用，治疗效果确切，优于外源性药物。PGE1生理活性极强，具有广泛的药理活性，临床上可应用于心脑血管疾病、糖尿病并发症、呼吸系统疾病、肺动脉高压、肝肾综合征(HRS)、肝衰竭、肾病等，研究发现前列腺素E1不仅有扩张血管、减轻心脏负荷的作用,同时有排钠、利尿、强心、改善冠状循环、保护心肌、改善微循环等功效。但目前市售常见的前列腺素E1脂肪乳注射液本身也存在几个明显的缺点：化学稳定性差，高温灭菌致使前列腺素E1含量有所降低，而降解产物PGA1含量明显升高，且产品贮存条件苛刻(0～5℃)，效期短仅有1年；由于前列腺素E1本身是致炎物质，临床应用与人体时具有强烈的疼痛感，引起静脉炎，限制了本品的推广。针对上述缺点，重庆药友开发了前列腺素E1冻干乳剂(ZL201010168597.2)—优帝尔，该上市产品通过过滤除菌避免了高温灭菌带来的含量损失，并克服了前列腺素E1在含水制剂中稳定性差的缺点，延长了效期，但其处方中采用环糊精作为冻干保护剂，由于环糊精作为注射用辅料存在一定的安全风险，尤其是β-环糊精注射给药会引起明显的肾毒性、溶血以及注射部位坏死，制剂安全隐患大，并且注射疼痛的问题并没有得到解决(优帝尔说明书)。前列腺素E1烷酯目前被认为是前列腺素E1的前药。例如美国专利US5681850公开了前列腺素E1烷酯(C1-4)用于治疗阳痿，专利中认为前列腺素E1烷酯通过增强脂溶性可以更好地透过皮肤被吸收，随后被水解酶分解成前列腺素E1起效，属于前药；美国专利US6673841公开了前列腺素E1烷酯(C1-5)外用制剂，制剂包含作为前药的前列腺素E1烷酯，油性载体，皮肤渗透增强剂以及抗炎剂。然而专利技术人在研究中意外发现，前列腺素E1甲酯本身具有很强的生物活性，具有良好的成药前景。美国专利US4849451中公开了前列地尔甲酯的脂肪乳制剂，但我们在研究过程中依据其实施例制备获得的前列地尔甲酯的脂肪乳，在使用美国药典关于乳滴粒径测定的新方法-光阻法(原常用动态光散射法无法准确测定5um以上大粒径粒子的数量)进行测定后发现其大粒径(>5um)乳滴明显较多，不符合乳滴粒径的要求，大乳滴(>5um)可堵塞毛细血管，引起栓塞，具有较大的安全隐患，美国曾发生注射脂肪乳大粒子导致病人死亡的医疗事故，调查研究证明为乳剂中存在大于5um乳粒引起，因此于2004年美国药典制定了测定乳剂大粒径的检测方法和标准，鉴于现有产品存在的缺点和不足，本专利技术旨在提供一种新型的，稳定性好，安全风险小，药效更优的前列腺素E1甲酯产品。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种前列腺素E1甲酯注射用冻干制剂；本专利技术的另一目的在于提供一种前列腺素E1甲酯注射用冻干制剂的制备方法；本专利技术的再一目的在于提供所述的制备方法制备得到的前列腺素E1甲酯注射用冻干制剂；本专利技术的再一目的在于提供所述的前列腺素E1甲酯注射用冻干制剂的应用。为达上述目的，一方面，本专利技术提供了一种前列腺素E1甲酯注射用冻干制剂，其中，所述冻干制剂包含如下重量份成分：前列腺素E1甲酯0.1-10份、注射用油500-4000份、乳化剂500-2000份、助乳化剂0-10份、冻干保护剂5000-50000份、以及甘油200-1500份。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述注射用油选自大豆油、中链油、橄榄油、茶油、玉米油或蓖麻油的一种或多种的混合。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述乳化剂选自蛋黄磷脂和/或大豆磷脂。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述助乳化剂选自油酸、棕榈酸、硬脂酸、亚麻酸、亚油酸和油酸钠中的一种或多种的混合。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述冻干保护剂选自乳糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、葡萄糖和麦芽糖中的一种或多种的混合。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述冻干制剂包含如下重量份成分：前列腺素E1甲酯0.1-10份、注射用油500-4000份、乳化剂500-1500份、助乳化剂0-10份、冻干保护剂5000-20000、以及甘油200-1500份。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述冻干制剂在冻干前每100ml包含如下重量份成分：前列腺素E1甲酯0.1-10mg、大豆油0.5-4g、蛋黄磷脂0.5-1.5g、油酸钠0-0.01g、乳糖5-20g、以及甘油0.2-1.5g。其中可以理解的是，本专利技术所述的“所述冻干制剂在冻干前每100ml包含如下重量份成分”中的“每100ml”是指在冻干前所配制的每100ml的溶液；即含有各组分的水溶液。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述冻干保护剂与前列腺素E1甲酯的重量比为20～500:0.01。另一方面，本专利技术还提供了一种前列腺素E1甲酯注射用冻干制剂的制备方法，其中，所述方法包括以如下重量百分比成分为原料制备所述冻干制剂：前列腺素E1甲酯0.0001-0.01％、注射用油0.5-4％、乳化剂0.5-2％、助乳化剂0-0.01％、冻干保护剂5-50％、甘油0.2-1.5％、pH调节剂适量、以及余量的注射用水。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述注射用油选自大豆油、中链油、橄榄油、茶油、玉米油或蓖麻油的一种或多种的混合。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述乳化剂选自蛋黄磷脂和/或大豆磷脂。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述助乳化剂选自油酸、棕榈酸、硬脂酸、亚麻酸、亚油酸和油酸钠中的一种或多种的混合。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述冻干保护剂选自乳糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、葡萄糖和麦芽糖中的一种或多种的混合。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述方法包括以如下重量百分比成分为原料制备所述冻干制剂：前列腺素E1甲酯0.0001-0.01％、注射用油0.5-4％、乳化剂0.5-1.5％、助乳化剂0-0.01％、冻干保护剂5-20％、甘油0.2-1.5％、pH调节剂适量、以及余量的注射用水。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述方法包括以如下重量份成分为原料制备所述冻干制剂：前列腺素E1甲酯0.1-10份、大豆油500-4000份、蛋黄磷脂500-1500、油酸钠0-10份、乳糖5000-20000份、甘油20-1500份、柠檬酸钠或盐酸适量、以及以原料总重量为100×103份计的余量的注射用水。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述pH调节剂用量是在用注射用水定容至全量配制成混合溶液后，将混合溶液pH调至4.5～6.5。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述方法包括如下步骤：a.将前列腺素E1甲酯和乳化剂均匀分散于油性溶剂中作为油相；b.将渗透压调节剂和冻干保护剂溶于适量注射用水中，作为水相；c.将助乳化剂溶于油相或水相；d.将油相在搅拌的条件下加入水相，或水相在搅拌的条件下加入油相中，剪切获得初乳；e.将初乳均质得到均匀的乳状液，然后用注射用水定容至全量，用pH调节剂将pH调至4.5～6.5；f.将获得的乳状液添加冻干保护剂搅本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种前列腺素E1甲酯注射用冻干制剂，其中，所述冻干制剂包含如下重量份成分：前列腺素E1甲酯0.1‑10份、注射用油(优选所述注射用油选自大豆油、中链油、橄榄油、茶油、玉米油或蓖麻油的一种或多种的混合)500‑4000份、乳化剂(优选所述乳化剂选自蛋黄磷脂和/或大豆磷脂)500‑2000份、助乳化剂(优选所述助乳化剂选自油酸、棕榈酸、硬脂酸、亚麻酸、亚油酸和油酸钠中的一种或多种的混合)0‑10份、冻干保护剂(优选所述冻干保护剂选自乳糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、葡萄糖和麦芽糖中的一种或多种的混合)5000‑50000份、以及甘油200‑1500份。

【技术特征摘要】
1.一种前列腺素E1甲酯注射用冻干制剂，其中，所述冻干制剂包含如下重量份成分：前列腺素E1甲酯0.1-10份、注射用油(优选所述注射用油选自大豆油、中链油、橄榄油、茶油、玉米油或蓖麻油的一种或多种的混合)500-4000份、乳化剂(优选所述乳化剂选自蛋黄磷脂和/或大豆磷脂)500-2000份、助乳化剂(优选所述助乳化剂选自油酸、棕榈酸、硬脂酸、亚麻酸、亚油酸和油酸钠中的一种或多种的混合)0-10份、冻干保护剂(优选所述冻干保护剂选自乳糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、葡萄糖和麦芽糖中的一种或多种的混合)5000-50000份、以及甘油200-1500份。2.根据权利要求1所述的冻干制剂，其中，所述冻干制剂包含如下重量份成分：前列腺素E1甲酯0.1-10份、注射用油500-4000份、乳化剂500-1500份、助乳化剂0-10份、冻干保护剂5000-20000、以及甘油200-1500份。3.根据权利要求1所述的冻干制剂，其中，所述冻干制剂在冻干前每100ml包含如下重量份成分：前列腺素E1甲酯0.1-10mg、大豆油0.5-4g、蛋黄磷脂0.5-1.5g、油酸钠0-0.01g、乳糖5-20g、以及甘油0.2-1.5g。4.根据权利要求1～3任意一项所述的冻干制剂，其中，所述冻干保护剂与前列腺素E1甲酯的重量比为20～500:0.01。5.一种前列腺素E1甲酯注射用冻干制剂的制备方法，其中，所述方法包括以如下重量百分比成分为原料制备所述冻干制剂：前列腺素E1甲酯0.0001-0.01％、注射用油(优选所述注射用油选自大豆油、中链油、橄榄油、茶油、玉米油或蓖麻油的一种或多种的混合)0.5-4％、乳化剂(优选所述乳化剂选自蛋黄磷脂和/或大豆磷脂)0.5-2％、助乳化剂(优选所述助乳化剂选自油酸、棕榈酸、硬脂酸、亚麻酸、亚油酸和油酸钠中的一种或多种的混合)0-0.01％、冻干保护剂(优选所述冻干保护剂选自乳糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、葡萄糖和麦芽糖中的一种或多种的混合)5-50％、甘油0.2-1.5％、pH调节剂适量、以及余量的注射用水。6.根据权利要求5所述的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：王汝涛，安龙，赵熠，庞菁华，陈涛，
申请(专利权)人：西安力邦肇新生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西,61