长春胺手性杂质的制备方法技术

本发明专利技术涉及长春胺手性杂质的制备方法。本发明专利技术通过定向合成的方法，以及后期的柱层析分离，从而得到了七个手性杂质的高纯品，并将其用于长春胺生产中的杂质定性和定量的分析，实现了长春胺药物中七个手性杂质分离确认，并提高了长春胺的药品质量标准，从而能够获得高纯度的长春胺。与现有的长春胺的制备方法相比，本发明专利技术涉及到了七个手性异构体的制备，制备方法更加的全面，且操作简单。

Preparation of chiral impurities of vinblastine

The invention relates to a preparation method of vinblastine chiral impurities. The invention obtains seven high purity chiral impurities by directional synthesis method and column chromatography separation in the later stage, and applies them to qualitative and quantitative analysis of impurities in vinblastine production, realizes the separation and confirmation of seven chiral impurities in vinblastine medicine, and improves the quality standard of vinblastine medicine, thereby obtaining high purity vinblastine amine. Compared with the existing preparation methods of vinblastine, the present invention relates to the preparation of seven chiral isomers, the preparation method is more comprehensive and the operation is simple.

【技术实现步骤摘要】
长春胺手性杂质的制备方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及长春胺手性杂质的制备方法。
技术介绍
长春胺的化学结构式为：长春胺是一种药物，用于中风遗症、缺血性高血压脑病、脑动脉硬化症、脑局部缺血、脑栓塞；适于早衰性脑退化的症状消除，如眩晕、头痛、记忆力减退、注意力不集中、失语、美尼尔氏综合征等；还可用于视网膜出血、神经性心动过速和其他植物神经功能紊乱等。药物的质量控制主要是控制活性成分和有关物质的含量，特别是有关物质的含量需要满足药用要求。有关物质又可称为杂质，杂质主要来源于活性成分的制备过程以及在药物降解中产生。《化学药物杂质研究的技术指导原则》(【H】GPH3-1，第6-7页)指出：有机杂质的检测一般多采用HPLC法。如采用HPLC法，须采用峰面积法，具体定量方法采用外标法(杂质对照品法)，外标法定量比较准确。但现有的HPLC分析方法中，如果没有对照品，对于含量低于0.1％的杂质进行结构确证存在难度。长春胺的手性异构体是质量标准中需重点关注的一系列杂质，对于长春胺的相关研究意义重大。在现有文献中已明确报道过长春胺的七个手性异构体杂质，但在现有技术中没有文献报道过七个手性杂质的具体制备方法。
技术实现思路
本专利技术通过定向合成的方法，以及后期的柱层析分离，从而得到了七个手性杂质的高纯品，并将其用于长春胺生产中的杂质定性和定量的分析，实现了长春胺药物中七个手性杂质分离确认，并提高了长春胺的药品质量标准，从而能够获得高纯度的长春胺。与现有的长春胺的制备方法相比，本专利技术涉及到了七个手性异构体的制备，制备方法更加的全面，且操作简单。本专利技术通过对起始物料4a-乙基-4a,5,6,7,10,15-六氢-2H,9H-吲哚并[2,3-a]吡喃并[3,2-i]喹嗪-3,3(4H)-二羧酸酯的手性拆分，得到互为对映异构体的两个重要中间体(4aR,15bR)-4a-乙基-4a,5,6,7,10,15-六氢-2H,9H-吲哚并[2,3-a]吡喃并[3,2-i]喹嗪-3,3(4H)-二羧酸酯与(4aS,15bS)-4a-乙基-4a,5,6,7,10,15-六氢-2H,9H-吲哚并[2,3-a]吡喃并[3,2-i]喹嗪-3,3(4H)-二羧酸酯。在制备七个手性异构体的过程中，这两个中间体在不同条件下开环。由于开环条件不同，得到的产物的手性也不同。本专利技术在最终关环生成七个手性异构体杂质时，通过运用焦亚硫酸钠使羟基得到了保留。本专利技术中所涉及到的七个化合物为长春胺的异构体，在已有的制备方法中涉及到的都是长春西汀的异构体，所以本专利技术通过一步酯交换过程得到了制备长春胺相关杂质的重要中间体。继而得到了长春胺的七个手性异构体杂质。本专利技术提供的七个手性杂质的制备方法，其反应条件温和，制备步骤和后处理十分简单。本专利技术对长春胺以及其七个手性异构体杂质进行了相关的结构确证以及液相分离，确定根据本专利技术的制备方法可准确的制备出长春胺的七个手性异构体。长春胺七个手性杂质结构如下所示，CCT064-J为(41S,12S,13aR)，CCT064-K为(41S,12R,13aR)，CCT064-H为(41R,12S,13aR)，CCT064-N为(41R,12R,13aR)，CCT064-L为(41R,12R,13aS)，CCT064-M为(41R,12S,13aS)，CCT064-I为(41S,12R,13aS)：本专利技术通过如下技术方案实现：长春胺手性杂质的制备方法，包括如下步骤：1）.2a).2b).2c).2d).1)将化合物CCT064-A-105与二苯甲酰基-L-酒石酸混合得到化合物CCT064-A-106和CCT064-A-107；然后将化合物CCT064-A-106游离得到化合物CCT064-A-106(1)；2)以化合物CCT064-A-106(1)为原料合成化合物CCT064-J，CCT064-K，CCT064-H或CCT064-N，或以化合物CCT064-A-107为原料合成化合物CCT064-L，CCT064-M或CCT064-I，包括：2a1)将步骤1)得到的化合物CCT064-A-106(1)进行还原开环得到化合物CCT064-E-102；2a2)化合物CCT064-E-102发生水解、消除及加成反应得到化合物CCT064-E-103；2a3)将化合物CCT064-E-103进行酯交换反应得到化合物CCT064-J-101；2a4)将化合物CCT064-J-101关环得到化合物CCT064-J和CCT064-K；或者，2b1)将步骤1)得到的化合物CCT064-A-106(1)进行还原开环得到化合物CCT064-F-101；2b2)化合物CCT064-F-101发生水解、消除及加成反应得到化合物CCT064-F-102；2b3)将化合物CCT064-F-102进行酯交换反应得到化合物CCT064-N-101；2b4)将化合物CCT064-N-101关环得到化合物CCT064-H和CCT064-N；或者，2c1)将步骤1)得到的化合物CCT064-A-107进行还原开环得到化合物CCT064-G-101；2c2)化合物CCT064-G-101发生水解、消除及加成反应得到化合物CCT064-G-102；2c3)将化合物CCT064-G-102进行酯交换反应得到化合物CCT064-L-102；2c4)将化合物CCT064-L-102关环得到化合物CCT064-L和CCT064-M；或者，2d1)将步骤1)得到的化合物CCT064-A-107进行还原开环得到化合物CCT064-A-108；2d2)化合物CCT064-A-108发生水解、消除及加成反应得到化合物CCT064-A-109；2d3)将化合物CCT064-A-109进行酯交换反应得到化合物CCT064-I-101；2d4)将化合物CCT064-I-101关环得到化合物CCT064-I。步骤1)中，化合物CCT064-A-105与二苯甲酰基-L-酒石酸混合得到化合物CCT064-A-106的反应优选在溶剂中进行。对于所述溶剂没有特别限制，对反应呈惰性即可。例如可以选自醇类溶剂(甲醇、乙醇、丙醇)、醚类溶剂(乙醚、四氢呋喃)、芳烃类溶剂(苯、二甲苯、甲苯)、卤代烃类溶剂(二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳)、腈类溶剂(乙腈)等中的一种或多种，作为示例性的实例，所述溶剂为乙醇与二氯甲烷的混合溶剂。根据本专利技术，所述二苯甲酰基-L-酒石酸例如可以为水合物。化合物CCT064-A-105与二苯甲酰基-L-酒石酸的摩尔比可以为1:(1～1.2)，优选为1:(1～1.05)，进一步优选为1:1。根据本专利技术，化合物CCT064-A-105与二苯甲酰基-L-酒石酸混合得到化合物CCT064-A-106的反应温度为0-30℃，优选为15-30℃，更优选为25-30℃。根据本专利技术，化合物CCT064-A-105与二苯甲酰基-L-酒石酸混合得到CCT064-A-106的反应时间为0.5-2小时，例如反应时间为1小时。根据本专利技术，化合物CCT064-A-106的游离反应在弱无机碱的作用下进行，例如在K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等一种或多种的混合物的作用下进行；所述弱无机碱的质量浓度可以为5-20本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.长春胺手性异构体的制备方法，包括如下步骤：1).

【技术特征摘要】
1.长春胺手性异构体的制备方法，包括如下步骤：1).2a)2b).2c).2d).1)将化合物CCT064-A-105与二苯甲酰基-L-酒石酸混合得到化合物CCT064-A-106和CCT064-A-107；进一步将化合物CCT064-A-106游离得到化合物CCT064-A-106(1)；2)以化合物CCT064-A-106(1)为原料合成化合物CCT064-J，CCT064-K，CCT064-H或CCT064-N，或以化合物CCT064-A-107为原料合成化合物CCT064-L，CCT064-M或CCT064-I，包括：2a1)将步骤1)得到的化合物CCT064-A-106(1)进行还原开环得到化合物CCT064-E-102；2a2)化合物CCT064-E-102发生水解、消除及加成反应得到化合物CCT064-E-103；2a3)将化合物CCT064-E-103进行酯交换反应得到化合物CCT064-J-101；2a4)将化合物CCT064-J-101关环得到化合物CCT064-J和CCT064-K；或者，2b1)将步骤1)得到的化合物CCT064-A-106(1)进行还原开环得到化合物CCT064-F-101；2b2)化合物CCT064-F-101发生水解、消除及加成反应得到化合物CCT064-F-102；2b3)将化合物CCT064-F-102进行酯交换反应得到化合物CCT064-N-101；2b4)将化合物CCT064-N-101关环得到化合物CCT064-H和CCT064-N；或者，2c1)将步骤1)得到的化合物CCT064-A-107进行还原开环得到化合物CCT064-G-101；2c2)化合物CCT064-G-101发生水解、消除及加成反应得到化合物CCT064-G-102；2c3)将化合物CCT064-G-102进行酯交换反应得到化合物CCT064-L-102；2c4)将化合物CCT064-L-102关环得到化合物CCT064-L和化合物CCT064-M；或者，2d1)将步骤1)得到的化合物CCT064-A-107进行还原开环得到化合物CCT064-A-108；2d2)化合物CCT064-A-108发生水解、消除及加成反应得到化合物CCT064-A-109；2d3)将化合物CCT064-A-109进行酯交换反应得到化合物CCT064-I-101；2d4)将化合物CCT064-I-101关环得到化合物CCT064-I。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，化合物CCT064-A-105与二苯甲酰基-L-酒石酸混合得到化合物CCT064-A-106的反应优选在溶剂中进行；所述溶剂可以选自醇类溶剂(甲醇、乙醇、丙醇)、醚类溶剂(乙醚、四氢呋喃)、芳烃类溶剂(苯、二甲苯、甲苯)、卤代烃类溶剂(二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳)、腈类溶剂(乙腈)等中的一种或多种，例如所述溶剂为乙醇与二氯甲烷的混合溶剂；所述二苯甲酰基-L-酒石酸例如可以为水合物；化合物CCT064-A-105与二苯甲酰基-L-酒石酸的摩尔比可以为1:(1～1.2)，优选为1:(1～1.05)，进一步优选为1:1；化合物CCT064-A-105与二苯甲酰基-L-酒石酸混合得到化合物CCT064-A-106的反应温度为0-30℃，优选为15-30℃，更优选为25-30℃；化合物CCT064-A-106的游离反应在弱无机碱的作用下进行，例如在K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等一种或多种的混合物的作用下进行；所述弱无机碱的质量浓度可以为5-20％，优选为10％。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤2a1)化合物CCT064-A-106(1)开环反应得到化合物CCT064-E-102或步骤2c1)化合物CCT064-A-107开环反应得到化合物CCT064-G-101在反应活化剂、开环试剂及浓氨水的作用下进行；其中所述反应活化剂可以为有机弱酸，例如甲酸、乙酸、丙酸等其中一种或多种的混合物；所述开环试剂可以为硼氢化钠、...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁飞，郑祖爽，赵国伟，张子娇，张媛媛，
申请(专利权)人：北京康派森医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11