一种吡啶并嘧啶类衍生物的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术涉及一种吡啶并嘧啶类衍生物的制备方法及其中间体。具体而言，本发明专利技术属于药物化学领域，本发明专利技术涉及一种式I所示化合物的及利用该中间体制备吡啶并嘧啶类衍生物的方法，该方法提高了反应产率、简单易操控、利于工业扩大生产。

A Method for Preparing Pyridine Derivatives and Their Intermediates

The invention relates to a preparation method of pyridinopyrimidine derivatives and an intermediate thereof. Specifically, the invention belongs to the field of pharmaceutical chemistry. The invention relates to a compound shown in formula I and a method for preparing pyridinopyrimidine derivatives by using the intermediate. The method improves the reaction yield, is simple and easy to control, and is beneficial to industrial expansion.

【技术实现步骤摘要】
一种吡啶并嘧啶类衍生物的制备方法及其中间体
本专利技术属于药物化学领域，涉及一种制备吡啶并嘧啶类衍生物的中间体，其制备方法及利用该中间体制备吡啶并嘧啶衍生物的方法。
技术介绍
近几年各大公司分别开发一系列选择性CDK4/CDK6抑制剂，分别是Pfizer和Onyx制药公司的palbociclib、EliLilly的abemaciclib及Novartis的ribociclib，用于治疗癌症，心血管障碍及炎症等疾病。WO2014183520公开一种新型结构的选择性CDK4/CDK6抑制剂，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用，特别是优异的药代吸收活性。具有如下结构：文中给出如下具体化合物的制备方法，即利用硝基引入氨基而获得中间体6c化合物，进而获得目标化合物，但其产物质量(如纯度)较差，工艺路线收率也不够理想，且反应条件如Pd/C也不适合工业化生产，
技术实现思路
本专利技术提供一种式I所示化合物，其中，为单键或双键；R1选自C1-6烷基或烷基类氨基保护基，所述C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素、羟基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述烷基类氨基保护基选自苄基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基；R2或R3选自氢原子。进一步地，所述式I所示化合物为：式I所示化合物可以方便用于制备式II所示化合物，其中，为单键或双键；R4选自氢原子或C1-6烷基；R5选自氢原子、C1-6烷基或-C(O)R7；R6选自氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基；R7选自氢原子或C1-6烷基，R1-R3如前述所述。本专利技术还提供一种式I所示化合物在式II所示化合物的原料药、药物制剂的有关物质检查时作为杂质对照品的用途。进一步地，本专利技术所述式II化合物可为但不限于：在优选实施方案中，式II所示化合物为：本专利技术还提供了制备式I所示化合物的方法，包括：式I-A所示化合物与式I-B所示化合物反应的步骤，其中，为单键或双键；R1-R3如前述所述，X选自Cl、Br、I、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基。在非限制性实施方案汇总，所述反应在碱性条件下，任选在催化剂作用下进行得式I所示化合物，所述催化剂选自金属钯、金、铁、铜、镍、铂中的至少一种，优选自金属钯、铜或者其配合使用；所述的反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的至少一种；所述碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾，磷酸钠、Et3N、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、TMG(四甲基胍)、Py、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)中的至少一种。进一步地，所述反应中还含有膦配体，所述膦配体选自X-phos(2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯)、t-BuXPhos(2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯)、RuPhos(2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)、SPhos(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯)、DavePhos(2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯)、JohnPhos(2-(二叔丁基膦)联苯)、dppf(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)、dppp(1,3-双(二苯基膦)丙烷)、PPh3(三苯基磷)。在优选实施方案中，所述反应中还含有TosNHNH2，其中TosNHNH2可先与N-保护基哌啶酮反应，随后所得中间体再与式I-B所示化合物反应得式I所示化合物，可参照如下非限制性实施例：在可选实施方案中，制备式I所示化合物的方法如下：其中，X-phos(即：2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯)；所述Pd2(dba)3(即：三(二亚苄基丙酮))；TosNHNH2(即：对甲苯磺酰肼)；t-BuOLi(即：叔丁醇锂)；dioxane(即：二氧六环)。本专利技术还提供了制备式II所示化合物的方法，包括前述制备式I化合物的方法步骤，优选还包括式I所示化合物转化为式III所示化合物的步骤，其中，式I所示化合物转化为式III所示化合物的步骤可以为一步或多步反应，为单键或双键；R1-R3如前所述；R8为烷氧羰基氨基保护基或氢原子或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素、羟基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述烷氧羰基类氨基保护基优选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基。在可选实施方案中，式I所示化合物转化为式III所示化合物的步骤如下：在优选实施方案中，制备式III所示化合物步骤如下：其中式5所示化合物转化为式7所示化合物的步骤可以为一步或多步反应。在优选实施方案中，制备式III所示化合物步骤如下：其中，式5化合物经脱苄基得式6化合物，苄基的脱除条件可参考《ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis》，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)，并将相关内容引入本申请中。优选为在催化剂作用下，所述催化剂选自但不限于Pd/C，Pd(OH)2；式4化合物在碱性条件下得式5化合物，所述碱选自但不限于经盐酸羟胺。进一步地，制备式II所示化合物的方法还包括式III所示化合物与式IV所示化合物反应获得式V所示化合物的步骤，其中，为单键或双键；R1-R6、R8如前述所述；Y选自Cl、Br、I、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基；R9为卤素，优选自Cl、Br。在可选实施方案中，所述反应在碱性条件下，任选在催化剂作用下进行得式I所示化合物，所述催化剂包括但不限于4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,1′-联萘-2,2′-二苯膦、[1,1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯、三苯基膦、二氯化钯、醋酸钯、碘化亚铜、钯/碳或兰尼镍。所述反应溶剂为非质子性溶剂，包括但不限于二氧六环、甲苯、水、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、正丁醇、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、二异丙基胺基锂、三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N,N-二异丙基乙基胺、正丁基锂、叔丁醇钾或四丁基溴化铵，所述的无机碱类包括但不限于碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠。具体反应条件可参照WO2014183520中所述，并将相关内容引入本申请中。制备式II所示化合物的方法如下：其中式7所示化合物转化为式12所示化合物的步骤可以为一步或多步反应。在可选实施方案中，制备式II所示化合物的方法如下：其中式9所示化合物转化为式12所示化合物的步骤可以为一步或多步反应。在可选实施方案中，制备式II所示化合物的方法如下：在可选实施方案中，制备式II所示化合物的方法如下：其中，式8所示化合物为本专利技术还提供了一种制备式II所示化合物可药用盐的方法，包括由前述制备方法获得式II所示化合物后，再与酸成盐的步骤，所述的酸优选为羟乙基磺酸。在非限制实例中制备方法包括：在优选实施例中，制备式II所示化合物可药用盐的方法包括：其中，由式11化合物与羟乙基磺酸制备式13的步骤可以为一步或多步反应，优选为一步反应。本专利技术还提本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示化合物，

【技术特征摘要】
2017.08.08 CN 20171066960001.式I所示化合物，其中，为单键或双键；R1选自C1-6烷基或烷基类氨基保护基，所述C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素、羟基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述烷基类氨基保护基选自苄基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基；R2或R3选自氢原子。2.根据权利要求1所述的化合物，其为：3.式I所示化合物在制备式II所示化合物或其可药用盐中的用途，其中，为单键或双键；R4选自氢原子或C1-6烷基；R5选自氢原子、C1-6烷基或-C(O)R7；R6选自氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素、羟基或C3-6环烷基的取代基所取代；R7选自氢原子或C1-6烷基，R8为烷氧羰基类氨基保护基或氢原子或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素、羟基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述烷氧羰基类氨基保护基优选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基；R2、R3如权利要求1所述。4.式I所示化合物在式II所示化合物或其可药用盐的原料药、药物制剂的有关物质检查时作为杂质对照品的用途，其中，为单键或双键；R2-R6、R8如权利要求3所述。5.根据权利要求3或4所述的用途，其特征在于所述式II所示化合物为：6.制备式I所示化合物的方法，包括：式I-A所示化合物与式I-B所示化合物反应的步骤，其中，为单键或双键；R1-R3如权利要求1所述，X选自Cl、Br、I、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述反应在碱性条件下，任选在催化剂作用下进行得式I所示化合物，所述催化剂选自金属钯、金、铁、铜、镍、铂中的至少一种，优选自金属钯、铜或者其配合使用；所述的反应溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄建，祝令建，陶伟峰，邹洋，刘兵，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海盛迪医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32