地塞米松中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种地塞米松中间体的制备方法，该制备方法是以化合物I为起始原料，以化合物I为原料，在催化剂存在下，加入格氏试剂和甲硅烷基化试剂进行格氏反应，得到化合物II；将化合物II加入缓冲剂和氧化剂，进行环氧化反应，得到化合物III；将化合物III在酸性环境中进行开环反应得到化合物IV；将化合物IV在碱性环境下进行水解反应得到地塞米松中间体V。本发明专利技术原料易得，制备方法简单，各步中间体可以不经纯化分离直接用于下步反应，收率高，适合于工业化生产。

Preparation of Dexamethasone Intermediate

The invention relates to a preparation method of dexamethasone intermediate, which takes compound I as starting material, compound I as raw material, adds Grignard reagent and methylsilylation reagent to Grignard reaction in the presence of catalyst to obtain compound II, adds buffer and oxidant to compound II, carries out epoxidation reaction to obtain compound III; Compound IV was obtained by ring opening reaction in acidic environment, and dexamethasone intermediate V was obtained by hydrolysis reaction in alkaline environment. The raw material of the invention is easy to obtain, the preparation method is simple, and the intermediate of each step can be directly used for the next reaction without purification and separation, with high yield, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
地塞米松中间体的制备方法
本专利技术涉及甾体激素药物重要中间体的化学合成方法，具体涉及一种地塞米松中间体的制备方法。
技术介绍
地塞米松，又名氟美松、氟甲强的松龙、德沙美松，与其他糖皮质激素一样，具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用，临床用来治疗多种疾病，如自身免疫性疾病，过敏，炎症，哮喘及皮肤科、眼科疾病。地塞米松磷酸钠注射剂更是抢救垂危病人不可缺少的急救药品，近十几年来，临床医师应用地塞米松磷酸钠治疗和预防各类中西药引起的药物过敏及治疗病毒性感冒引起的发烧等症，使地塞米松临床用药量逐年增加，至今中国已成为世界上最大的地塞米松市场。地塞米松的结构式如下所示：目前，地塞米松工业化的合成路线主要是通过关键中间体甲基四烯物(5ST)来实现的，5ST的结构式如下所示：现有技术中的合成方法为：以5ST为反应原料，对5ST依次进行格氏反应、环氧反应、上氟反应、上碘反应、置换反应和水解反应，最终制得地塞米松。然而，上述方法具有制备路线长、生产周期长、多步反应导致产物收率低、反应原料的制备成本较高、产物的制备成本高等缺点，上述缺点的存在不利于地塞米松的工业化生产。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种步骤简单、生产周期短、收率高、成本低廉、环境友好且适合于工业化生产的地塞米松中间体的制备方法。所述地塞米松中间体为地塞米松环氧水解物，结构式如下所示：本专利技术实施例提供了一种地塞米松中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：步骤(1)、格氏反应；在惰性气体保护下，以具有通式I的化合物为反应原料，将所述反应原料置于第一有机溶剂中，向所述第一有机溶剂中加入格氏试剂、甲硅烷基化试剂和催化剂，在所述催化剂的催化作用下，使用所述格氏试剂和所述甲硅烷基化试剂对所述反应原料进行格氏反应，反应结束后加入终止液淬灭反应，经过分层、浓缩、洗涤等后处理操作，得到具有通式II的化合物；步骤(2)、环氧反应；将所述具有通式II的化合物置于第二有机溶剂中，向所述第二有机溶剂中加入缓冲剂和氧化剂，进行环氧化反应，反应结束后除去过量的氧化剂，经过分层、萃取等后处理操作，得到具有通式III的化合物；步骤(3)、开环反应；将所述具有通式III的化合物置于第三有机溶剂中，向所述第三有机溶剂中加入酸性试剂进行开环反应，经过分层、萃取、洗涤、浓缩等后处理操作，得到具有通式IV的化合物；步骤(4)、水解反应；将所述具有通式IV的化合物置于第四溶剂中，向所述第四溶剂中加入碱性试剂，使得所述具有通式IV的化合物在碱性环境下进行水解反应，反应完全后调节pH，经过脱色除杂(如使用活性炭脱色除杂)、浓缩、过滤、洗涤、干燥等后处理操作，得到具有通式V的地塞米松中间体。本专利技术实施例中，在步骤(1)中，惰性气体为不与反应物质发生作用的气体，如氮气、氦气、氖气、氩气、氪气、氙气或氡气等。本专利技术实施例中，在步骤(1)中，所述第一有机溶剂包括四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环、甲苯、正己烷、六甲基磷酰三胺和二苯基磷酰胺中的至少一种；所述的催化剂包括氯化铜、丙酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜和氰化亚铜中的至少一种；所述格氏试剂包括甲基氯化镁、甲基溴化镁和甲基碘化镁中的至少一种；所述甲硅烷基化试剂包括三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷和三甲基咪唑中的至少一种；所述终止液包括氯化铵、醋酸铵、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠和醋酸水溶液中的至少一种。本专利技术实施例中，在所述步骤(1)中，所述格氏反应的反应温度为-20～-60℃且反应时间为2～4h。本专利技术实施例中，在所述步骤(1)中，所述反应原料、所述催化剂、所述格氏试剂和所述甲硅烷基化试剂之间的摩尔比为1：0.02～0.05：1.5～3.5：2.0～4.0。本专利技术实施例中，在所述步骤(2)中，所述第二有机溶剂包括甲苯、甲醇和二氯甲烷中的至少一种；所述的缓冲剂包括醋酸钠、醋酸钾、醋酸铵、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾和磷酸二氢钾水溶液中的至少一种；所述氧化剂包括双氧水、过氧甲酸、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸和三氟过氧乙酸中的至少一种；用于除去所述过量的氧化剂所使用的试剂包括硫代硫酸钠水溶液、亚硫酸钠水溶液、亚硫酸氢钠水溶液和焦亚硫酸钠水溶液中的至少一种。本专利技术实施例中，在所述步骤(2)中，所述环氧反应的反应温度为-25～20℃且反应时间为2～15h。所述具有通式II的化合物、所述缓冲剂和所述氧化剂之间的摩尔比为1：0.5～2.0：1.0～4.0。本专利技术实施例中，在所述步骤(3)中，所述第三有机溶剂包括甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇和乙醇中的至少一种；所述酸性试剂包括硫酸、盐酸、醋酸和磷酸中的至少一种。本专利技术实施例中，在所述步骤(3)中，所述开环反应的反应温度-15～25℃且反应时间为0.5～5h；所述开环反应进行过程中反应体系的pH为1～5。本专利技术实施例中，在所述步骤(4)中，所述第四溶剂包括水、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇中的至少一种；所述碱性试剂包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钾和亚硫酸钠中的至少一种。本专利技术实施例中，在所述步骤(4)中，所述水解反应的反应温度-15～65℃且反应时间为0.5～10h；所述水解反应进行过程中反应体系的pH为8.5～14。本专利技术化学反应路线是：本专利技术实施例提供的地塞米松中间体的制备方法具有如下优点：1、采用具有通式I的化合物为反应原料为起始原料，反应原料具有易于获取、成本低等优点。2、本专利技术实施例提供的制备方法具有工艺方法简单、工艺路线短、副反应少、可行性高、操作性强等优点。3、由于本制备方法中各步骤所得的中间体可以不经纯化分离直接用于下步反应中，因此极大地提高了产物的收率。实验数据表明，依据本方法制备地塞米松中间体时，所得产物中地塞米松中间体的纯度高达98％以上，地塞米松中间体的质量收率高达80～84％，可见，本方法具有制备效率高等优点。附图说明图1是本专利技术实施例的地塞米松中间体的制备方法流程图。具体实施方式：以下结合具体优选的实施例对本专利技术地塞米松中间体的制备方法作进一步描述，但并不因此而限制本专利技术的保护范围。本专利技术实施例提供了一种地塞米松中间体的制备方法。图1是本专利技术实施例提供的地塞米松中间体的制备方法流程图，参考图1，所述地塞米松中间体的制备方法包括：步骤101、格氏反应：在惰性气体保护下，以具有通式I的化合物为反应原料，将所述反应原料置于第一有机溶剂中，向所述第一有机溶剂中加入格氏试剂、甲硅烷基化试剂和催化剂，在所述催化剂的催化作用下，使用所述格氏试剂和所述甲硅烷基化试剂对所述反应原料进行格氏反应，反应结束后加入终止液，得到具有通式II的化合物；所述第一有机溶剂可以包括四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环、甲苯、正己烷、六甲基磷酰三胺和二苯基磷酰胺中的至少一种；所述催化剂可以包括氯化铜、丙酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜和氰化亚铜中的至少一种；所述格氏试剂可以包括甲基氯化镁、甲基溴化镁和甲基碘化镁中的至少一种；所述甲硅烷基化试剂可以包括三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷和三甲基咪唑中的少一种；所述终止液可以包括氯化铵、醋酸铵、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠和醋酸水本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种地塞米松中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：步骤(1)、格氏反应；在惰性气体保护下，以具有通式I的化合物为反应原料，将所述反应原料置于第一有机溶剂中，向所述第一有机溶剂中加入格氏试剂、甲硅烷基化试剂和催化剂，在所述催化剂的催化作用下，使用所述格氏试剂和所述甲硅烷基化试剂对所述反应原料进行格氏反应，反应结束后加入终止液，得到具有通式II的化合物；

【技术特征摘要】
1.一种地塞米松中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：步骤(1)、格氏反应；在惰性气体保护下，以具有通式I的化合物为反应原料，将所述反应原料置于第一有机溶剂中，向所述第一有机溶剂中加入格氏试剂、甲硅烷基化试剂和催化剂，在所述催化剂的催化作用下，使用所述格氏试剂和所述甲硅烷基化试剂对所述反应原料进行格氏反应，反应结束后加入终止液，得到具有通式II的化合物；步骤(2)、环氧反应；将所述具有通式II的化合物置于第二有机溶剂中，向所述第二有机溶剂中加入缓冲剂和氧化剂，进行环氧化反应，反应结束后除去过量的氧化剂，得到具有通式III的化合物；步骤(3)、开环反应；将所述具有通式III的化合物置于第三有机溶剂中，向所述第三有机溶剂中加入酸性试剂进行开环反应，得到具有通式IV的化合物；步骤(4)、水解反应；将所述具有通式IV的化合物置于第四溶剂中，向所述第四溶剂中加入碱性试剂，使得所述具有通式IV的化合物在碱性环境下进行水解反应，所述水解反应结束后，得到具有通式V的地塞米松中间体；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述第一有机溶剂包括四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环、甲苯、正己烷、六甲基磷酰三胺和二苯基磷酰胺中的至少一种；所述的催化剂包括氯化铜、丙酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜和氰化亚铜中的至少一种；所述格氏试剂包括甲基氯化镁、甲基溴化镁和甲基碘化镁中的至少一种；所述甲硅烷基化试剂包括三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷和三甲基咪唑中的少一种；所述终止液包括氯化铵、醋酸铵、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠和醋酸水溶液中的至少一种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述格氏反应的反应温度为-20～-60℃且反应时间为2～4h。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在...

【专利技术属性】
技术研发人员：米奇，陈兴芬，孙福锁，范海涛，米超杰，
申请(专利权)人：山东斯瑞生物医药有限公司，山东赛托生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37