一种球形酒石酸西尼必利结晶的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种球形西尼必利结晶的制备方法。本发明专利技术所述球形酒石酸西尼必利结晶的制备方法，首先将西尼必利溶解在异丙醇中，制备西尼必利游离碱溶液；在0～20℃条件下，搅拌下加入0.10‑0.6g/ml酒石酸的异丙醇溶液；再加入第一步溶剂体积0.2‑0.3倍体积的丙酮，搅拌4～8h，搅拌速率为70‑100转/分钟；第四步过滤，用异丙醇溶液洗涤，干燥，得到酒石酸西尼必利球形结晶。本发明专利技术为酒石酸西尼必利制剂的制备提供了无静电、无粘性的原料药。

Preparation of a spherical sinipride tartrate crystal

The invention relates to a method for preparing spherical sinipride crystals. The preparation method of the spherical cinnipride tartrate crystallization of the invention comprises dissolving the cinnipride in isopropanol to prepare the free base solution of cinnipride, adding 0.10 0.6g/ml isopropanol solution of tartaric acid under stirring at 0-20 (?) C, adding acetone of 0.2 0.3 volume of the first solvent, stirring for 4-8h, and stirring speed of 70 100 rpm; and the fourth step adding acetone of 0.2 0.3 volume of the first solvent. Sinipride tartrate spherical crystals were obtained by step filtration, washing and drying with isopropanol solution. The invention provides a non-static and non-sticky raw material medicine for the preparation of cinnipride tartrate preparation.

【技术实现步骤摘要】
一种球形酒石酸西尼必利结晶的制备方法
本专利技术涉及一种球形西尼必利结晶的制备方法，属于原料药制备

技术介绍
胃动力指的是胃部肌肉的收缩蠕动力，包括胃部肌肉收缩的力量和频率。胃动力不足，也是“消化不良”。胃动力障碍是造成非溃疡性消化不良的主要原因。造成胃动力障碍因素包括精神情绪变化、胃分泌功能紊乱、功能性消化不良等。当人的胃动力出现障碍时，会发生上腹胀满、易饱、饭后腹胀、恶心、呕吐等消化不良症状。胃动力药(Gastroprokinetics)又称胃肠推动药，是能增加胃肠推进蠕动的功能性胃肠用药，这类药主要用于消化不良和胃食管反流。近年来，人民生活水平日益提高，但由于不注意饮食习惯等因素，患有胃部不适、胃胀、食欲不振等胃肠疾病的人也越来越多。据统计，我国胃病发病率约为7%～10%，发病人数约3亿人左右，居世界之首。因此胃动力药也随之广泛用于临床并备受关注。酒石酸西尼必利片，活性成分化学名：4-氨基-N-[1-(3-环己烯-1-基甲基)-4-哌啶基]-2-乙氧基-5-硝基苯甲酰胺酒石酸盐。商品名：希笛尼，英文名称Cilazapril。为一种强效5-H1和5-H2受体拮抗剂，用于胃肠道运动紊乱。酒石酸西尼必利原料药粘性较大，容易粘冲；且静电吸附严重，在片剂的制备过程中，吸附在容器及设备的周围，导致片剂的含量非常不均一。
技术实现思路
本专利技术针对酒石酸西尼必利原料药粘性较大，且静电吸附严重的问题，提供一种球形酒石酸西尼必利结晶的制备方法。本专利技术的技术方案是：一种球形酒石酸西尼必利结晶的制备方法，包括以下步骤：第一步将西尼必利溶解在异丙醇中，过滤，制备浓度为0.06-0.12g/ml的西尼必利游离碱溶液；第二步第一步所得溶液温度控制在0～20℃并维持，40min内加入0.10-0.6g/ml酒石酸的异丙醇溶液，搅拌下加入酒石酸与西尼必利游离碱的摩尔比为0.9-1.1:1；第三步保持温度为0-20℃，加入第一步溶剂体积0.2-0.3倍体积的丙酮，搅拌4～8h，搅拌速率为70-100转/分钟；第四步过滤，用异丙醇溶液洗涤，干燥，得到酒石酸西尼必利球形结晶。优选的，第一步制备的西尼必利异丙醇溶液浓度为0.08-0.10g/ml。优选的，第二步溶液的温度为5-15℃，更优选10℃。优选的，第二步酒石酸异丙醇溶液的浓度为0.18-0.52g/ml。更优选0.26-0.46。加入酒石酸与西尼必利游离碱的摩尔比为0.95-1.05:1；优选的，第三步结晶温度为8-15℃优选的，第三步搅拌时间5-7小时，搅拌速率为80-90转/分钟。有益效果：本专利技术提供了一种球形的酒石酸西尼必利产品，本产品流动性好，没有静电问题。本专利技术为酒石酸西尼必利制剂的制备提供了无静电、无粘性的原料药。附图说明：图1.实施例酒石酸西尼必利产品显微镜外观图。图2.对照例酒石酸西尼必利产品显微镜外观图实施例1.第一步将6g西尼必利溶解在100ml异丙醇中，过滤，制备浓度为0.06g/ml的西尼必利游离碱溶液。第二步将第一步所得溶液温度降温至0℃并维持，40min内加入0.10g/ml酒石酸的异丙醇溶液，加入酒石酸与西尼必利游离碱的摩尔比为0.9:1。第三步保持温度为0℃，加入20ml丙酮，搅拌4h，搅拌速率为100转/分钟；第四步过滤，用异丙醇溶液洗涤，50℃真空干燥，得到酒石酸西尼必利球形结晶。其在显微镜下的外观如附图1所示，产品的D90为96μm，高效液相法检测的纯度为99.98%，收率89.21%。实施例2.12g西尼必利溶解在100ml异丙醇中，过滤，制备浓度为0.12g/ml的西尼必利游离碱溶液；第二步第一步所得溶液温度控制在20℃并维持，40min内加入0.6g/ml酒石酸的异丙醇溶液，加入酒石酸与西尼必利游离碱的摩尔比为1.1:1；第三步保持温度为20℃，加入30ml丙酮，搅拌8h，搅拌速率为70转/分钟；第四步过滤，用异丙醇溶液洗涤，50℃真空干燥，得到酒石酸西尼必利球形结晶。其在显微镜下的外观如附图1所示，产品的D90为82μm，高效液相法检测的纯度为99.99%，收率91.63%。实施例39g西尼必利溶解在100ml异丙醇中，过滤，制备浓度为0.09g/ml的西尼必利游离碱溶液；第二步第一步所得溶液温度控制在10℃并维持，40min内加入0.45g/ml酒石酸的异丙醇溶液，加入酒石酸与西尼必利游离碱的摩尔比为1.05:1；第三步保持温度为10℃，加入25ml丙酮，搅拌6h，搅拌速率为85转/分钟；第四步过滤，用异丙醇溶液洗涤，50℃真空干燥，得到酒石酸西尼必利球形结晶。其在显微镜下的外观如附图1所示，产品的D90为86μm，高效液相法检测的纯度为99.99%，收率91.46%。对照例1.参考实施例3，具体如下：9g西尼必利溶解在100ml异丙醇中，过滤，制备浓度为0.09g/ml的西尼必利游离碱溶液；第二步第一步所得溶液温度控制在30℃，加入0.45g/ml酒石酸的异丙醇溶液，加入酒石酸与西尼必利游离碱的摩尔比为1.05:1；第三步保持温度为30℃，搅拌4h后静置1小时，搅拌速率为50转/分钟；第四步过滤，用异丙醇溶液洗涤，50℃真空干燥，得到不规则的酒石酸西尼必利结晶。其在显微镜下的外观如附图2所示，高效液相法检测的纯度为99.89%，收率86.52%。试验例1.分别用实施例1-3产品及对照例产品，按下述处方制备酒石酸西尼必利片。处方：酒石酸西尼必利1g，硬脂酸钙3g（其中，二分之一内加），碳酸钙3.5g，微晶纤维素55g，无水乳糖53g，按下述的制备方法制备1000片。第一步处方中的辅料过60目筛；第二步处方量的酒石酸西尼必与二分之一处方量的硬脂酸钙混合均匀；第三步第二步所得，与处方量的碳酸钙、微晶纤维素、无水乳糖混合均匀，用50%乙醇作为润湿剂，制软才，55℃烘干，整粒；第四步第三步所得，加入剩余二分之一处方量的硬脂酸钙混合均匀，压片。压片中的现象记录于表1。是否有静电吸附现象是否粘冲实施例1压片过程无无实施例2压片过程无无实施例3压片过程无无对照例1压片过程有静电吸附粘冲表1记录的现象说明：本专利技术实施例1-3产品在制备酒石酸西尼必利片剂的过程中，不存在静电吸附和粘冲问题。且所得片剂片重差异符合《中国药典》(2015版)的要求。而对照例产品存在着粘冲问题。说明本专利技术产品解决了静电吸附和粘冲问题。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种球形酒石酸西尼必利结晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步 将西尼必利溶解在异丙醇中，过滤，制备浓度为0.06‑0.12g/ml的西尼必利游离碱溶液；第二步 第一步所得溶液温度控制在0～20℃，并维持，40min内加入0.10‑0.6g/ml酒石酸的异丙醇溶液，加入酒石酸与西尼必利游离碱的摩尔比为0.9‑1.1:1；第三步 保持温度为0‑20℃，加入第一步溶剂体积0.2‑0.3倍体积的丙酮，搅拌4～8h，搅拌速率为70‑100转/分钟；第四步 过滤，用异丙醇溶液洗涤，干燥，得到酒石酸西尼必利球形结晶。

【技术特征摘要】
1.一种球形酒石酸西尼必利结晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步将西尼必利溶解在异丙醇中，过滤，制备浓度为0.06-0.12g/ml的西尼必利游离碱溶液；第二步第一步所得溶液温度控制在0～20℃，并维持，40min内加入0.10-0.6g/ml酒石酸的异丙醇溶液，加入酒石酸与西尼必利游离碱的摩尔比为0.9-1.1:1；第三步保持温度为0-20℃，加入第一步溶剂体积0.2-0.3倍体积的丙酮，搅拌4～8h，搅拌速率为70-100转/分钟；第四步过滤，用异丙醇溶液洗涤，干燥，得到酒石酸西尼必利球形结晶。2.根据权利要求1所述球形酒石酸西尼必利结晶的制备方法，其特征在于，第一步制备的西尼必利异丙醇溶液浓度为0.08-0.10g/ml。3.根据权利要求1所述球形酒石酸西尼必利结晶的制备方法，其特征在于，第二步溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙爱梅，
申请(专利权)人：威海贯标信息科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37