一种(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-2,4-二甲基戊酸的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种(2S)‑2‑N‑芴甲氧羰基氨基‑2,4‑二甲基戊酸的合成方法。主要解决现在合成方法氰化钾剧毒，酶拆分收率低的技术问题。本发明专利技术经四步合成，第一步，原料A溶解在在四氢呋喃中，加入六甲基二硅基胺基锂，然后加入3‑溴‑2‑甲基丙烯，得到化合物1，产物无需提纯，直接用于下一步反应；第二步，化合物2在四氢呋喃中加入氢氧化锂反应，搅拌反应得到化合物2，产物无需提纯，直接用于下一步反应；第三步，室温下，化合物2在甲醇中通入氢气反应，经钯炭催化得到化合物3，产物无需提纯，直接用于下一步反应；第四步，化合物3和在丙酮和氢氧化钠中反应，然后加入Fmoc‑OSu反应，经盐酸酸化，得到目标化合物4。

A synthetic method of (2S) -2-N-fluorene methoxycarbonyl amino-2,4-dimethylvalerate

The invention relates to a synthesis method of (2S) 2 N fluorene methoxycarbonyl amino 2,4 dimethylvaleric acid. It mainly solves the technical problems of high toxicity of potassium cyanide and low yield of enzymatic resolution. In the first step, raw material A is dissolved in tetrahydrofuran, hexamethyldisilicate amine lithium is added, and then 3 bromo 2 methyl propylene is added to obtain compound 1. The product does not need to be purified, and is directly used in the next step; in the second step, compound 2 is reacted with lithium hydroxide in tetrahydrofuran and stirred to obtain compound 2. The product does not need to be purified and directly used. In the third step, compound 2 is reacted with hydrogen in methanol at room temperature, and compound 3 is obtained by palladium-carbon catalysis. The product does not need to be purified and is directly used in the next step. In the fourth step, compound 3 is reacted with acetone and sodium hydroxide, then Fmoc_OSu reaction is added, and the target compound 4 is obtained by hydrochloric acid acidification.

【技术实现步骤摘要】
一种(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-2,4-二甲基戊酸的合成方法
本专利技术涉及到(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-2,4-二甲基戊酸（CAS：312624-65-0）的合成。
技术介绍
生物活性多肽药物中蛋白酶的抗性研究在目前非常热门，而2位取代氨基酸的引入由于强大的酶抑制剂作用，使的该类氨基酸在多肽药物中应用越来越多。(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-2,4-二甲基戊酸作为合成该类多肽的重要原料，在医药中间体得到广泛应用。国内外都以氰化钾合成消旋氨基酸，然后用生物酶拆分得到手性氨基酸。其中路线1：合成通讯（43（2013）3115-3120）“使用微波简单快速有效的合成5,5-二取代乙内酰脲类”合成路线报导的文献中使用氰化钠和4-甲基-2-戊酮生产二乙内酰脲，经水解得到消旋2,4-二甲基戊酸。该反应使用大量氰化钠，在合成过程和后处理过程中非常危险。线路2：有机化学（53（1988）1826-1827）“光学纯的alpha-烷基化和alpha-氨基酸的合成和对映体的一步测定法”合成路线报导的文献中使用氨基肽酶拆分2,4-二甲基戊酸得到光学纯的(2S)-2,4-二甲基戊酸和(2R)-2,4-二甲基戊酸。该反应只能得到30%-40%的(2S)-2,4-二甲基戊酸，在合成工艺上效率太低。合成路线1反应式：合成路线2反应式：。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-2,4-二甲基戊酸的合成方法，主要解决现在合成方法氰化钾剧毒，酶拆分收率低的问题，并采用手性合成方法获得高手性纯度的中间体。本专利技术的技术方案为：一种(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-2,4-二甲基戊酸的合成方法，包括以下步骤：第一步，原料A溶解在四氢呋喃中，加入六甲基二硅基胺基锂，然后加入3-溴-2-甲基丙烯，得到化合物1，产物无需提纯，直接用于下一步反应；第二步，化合物2在四氢呋喃中加入氢氧化锂反应，搅拌反应得到化合物2，产物无需提纯，直接用于下一步反应；第三步，室温下，化合物2在甲醇中通入氢气反应，经钯炭催化得到化合物3，产物无需提纯，直接用于下一步反应；第四步，化合物3和在丙酮和氢氧化钠中反应，然后加入Fmoc-OSu反应，经盐酸酸化，得到目标化合物4，合成线路如下：上述反应中，步骤1反应温度为零下40-60℃，优选反应温度为零下60℃；步骤2反应时间为6-12小时，优选反应时间为8小时；步骤3反应温度为20-35℃，优选反应温度为30℃；步骤4加入氢氧化钠后控制pH为9.0-10.0，优选pH为9.5。本专利技术缩写含义：LiMDS：六甲基二硅基胺基锂；Fmoc-Osu：芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺。本专利技术的有益效果是：本专利技术所采用的合成路线其优势在于摒弃文献报导的常规方法合成消旋体中间体，酶拆分得到手性中间体，研究中发现通过手性中间体直接烷基化反应，得到光学纯的手性中间体。此路线解决了本产品的公斤级生产问题，并为类似化合物的合成提供有效的解决方法。所用试剂便宜，反应条件简单，目标产物和中间体无需色谱柱纯化。具体实施方式实施例1：合成路线如下：步骤1：向三口烧瓶中加入原料A（1.0kg,3.21mol），四氢呋喃（5L）；用干冰丙酮冷却到-60℃，加入六甲基二硅基胺基锂（3.85L,3.85mol）。反应液-60℃搅拌30分钟。然后加入3-溴-2-甲基丙烯（0.515kg,3.85mol），-60℃搅拌8小时。加入水（1Lx3），有机相用硫酸钠干燥，过滤。滤液旋干得到黄色液体，化合物1（1.17kg,3.21mol,100%），直接用于下一步反应；步骤2：向三口烧瓶中加入化合物1（1.17kg,3.21mol），四氢呋喃（3L）和水（3L）；在冰浴中滴加氢氧化锂（0.12kg,5.00mol），加完自然升温到25℃反应8小时。加入乙酸乙酯萃取（2Lx3）;有机相合并，用水（100mLx2）洗，旋干得到黄色液体，化合物2（0.709kg,2.56mol,79%），直接用于下一步反应；步骤3：向三口烧瓶中加入化合物2（0.709kg,2.56mol）和甲醇（5L）然后加入靶炭（10%，70g），通入氢气，30℃搅拌6小时。过滤，滤液旋干得到白色固体，化合物3（0.371kg,2.56mol,100%）。直接用于下一步反应；步骤4：向三口烧瓶中加入化合物3（0.371kg,2.56mol），丙酮（2L），水（2L），然后加入氢氧化钠（0.123kg，3.07mol）和Fmoc-OSu(0.862kg，2.56mol),反应液用4N氢氧化钠控制pH9.5，30℃搅拌12小时。石油醚萃取（300mLx3）；水相用1N盐酸酸化至pH等于2，乙酸乙酯萃取（300mLx3）;有机相合并，用饱和食盐水（500mL）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液旋干得到白色固体，目标化合物5（0.563kg,1.53mol,60%,Pu:98%,ee:99%）。1HNMR(400MHz,DMSO,ppm)1.24-1.39,(m,6H),1.47,(m,1H),1.60(m,3H),1.67(dd,1H),1.71(s,1H),4.18-4.26(m,3H),7.31-7.32(m,3H),7.39-7.43(m,2H),7.71(m,2H),7.88(m,2H),12.52(s,1H)。实施例2，步骤1反应温度为零下40℃,搅拌反应6小时,步骤3反应温度为20℃；步骤4加入氢氧化钠后控制pH为9.0，其余同实施例1。实施例3，步骤1反应温度为零下50℃,搅拌反应12小时；步骤3反应温度为35℃；步骤4加入氢氧化钠后控制pH为10，其余同实施例1。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(2S)‑2‑N‑芴甲氧羰基氨基‑2,4‑二甲基戊酸的合成方法, 其特征是：包括下步骤：第一步，原料A溶解在在四氢呋喃中，加入六甲基二硅基胺基锂，然后加入3‑溴‑2‑甲基丙烯，得到化合物1，产物无需提纯，直接用于下一步反应；第二步，化合物2在四氢呋喃中加入氢氧化锂反应，搅拌反应得到化合物2，产物无需提纯，直接用于下一步反应； 第三步，室温下，化合物2在甲醇中通入氢气反应，经钯炭催化得到化合物3，产物无需提纯，直接用于下一步反应；第四步，化合物3和在丙酮和氢氧化钠中反应，然后加入Fmoc‑OSu反应，经盐酸酸化，得到目标化合物4，合成线路如下：

【技术特征摘要】
1.一种(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-2,4-二甲基戊酸的合成方法,其特征是：包括下步骤：第一步，原料A溶解在在四氢呋喃中，加入六甲基二硅基胺基锂，然后加入3-溴-2-甲基丙烯，得到化合物1，产物无需提纯，直接用于下一步反应；第二步，化合物2在四氢呋喃中加入氢氧化锂反应，搅拌反应得到化合物2，产物无需提纯，直接用于下一步反应；第三步，室温下，化合物2在甲醇中通入氢气反应，经钯炭催化得到化合物3，产物无需提纯，直接用于下一步反应；第四步，化合物3和在丙酮和氢氧化钠中反应，然后加入Fmoc-OSu...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐红岩，陆广，田文红，
申请(专利权)人：康化上海新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31