一种基于框架核酸的可控经皮给药制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种基于框架核酸的可控经皮给药制剂，该可控经皮给药制剂包括DNA药物复合物，所述DNA药物复合物为连接在一起的框架核酸和药物分子，所述药物分子为可经皮给药的药物。本发明专利技术还涉及一种基于框架核酸的可控经皮给药制剂的制备方法，包括提供框架核酸，该框架核酸和药物分子偶联形成DNA药物复合物。本发明专利技术避免了通过侵入性针头注射实现框架核酸体内运输这一给药途径造成的框架核酸的快速分解和消化，导致目标位点的生物利用率低的问题。本发明专利技术通过精确控制框架核酸的形状及尺寸，解决了现有技术中经皮制剂形状尺寸及透皮深度不可控的问题，为经皮给药提供一种新的途径。

A controllable transdermal drug delivery system based on frame nucleic acid and its preparation method

The invention relates to a controllable transdermal drug delivery preparation based on frame nucleic acid. The controllable transdermal drug delivery preparation comprises a DNA drug complex, which is a framework nucleic acid and a drug molecule connected together, and the drug molecule is a drug for transdermal delivery. The invention also relates to a preparation method of a controllable transdermal drug delivery preparation based on frame nucleic acid, including providing frame nucleic acid, which is coupled with drug molecules to form DNA drug complexes. The invention avoids the problem of rapid decomposition and digestion of frame nucleic acid caused by intrabody transport of frame nucleic acid through invasive needle injection, resulting in low bioavailability of target sites. By accurately controlling the shape and size of the frame nucleic acid, the invention solves the uncontrollable problem of the shape and size of the transdermal preparation and the transdermal depth in the prior art, and provides a new way for transdermal drug delivery.

【技术实现步骤摘要】
一种基于框架核酸的可控经皮给药制剂及其制备方法
本专利技术属于生物
，具体涉及一种基于框架核酸的可控经皮给药制剂及其制备方法。
技术介绍
经皮给药(Transdermaldrugdelivery，TDD)是指药物涂布或敷贴于皮肤表面的一种给药方法。与传统的口服和注射给药方法相比，经皮给药具有以下优点：①药物经透皮吸收后，能较长时间维持稳定的血药浓度，避免了传统给药中药物浓度的峰谷现象，减轻不良反应；②药物绕过胃肠道或肝脏途径直接代谢，避免了胃肠道刺激及肝脏首过效应；③患者可自主用药，也可随时停药，减轻注射用药痛苦，提高了患者的顺应性。因此，经皮给药具有良好的应用前景。皮肤是人体的第一道防线，保护体内各种组织和器官免受物理性、机械性、化学性和病原微生物性的侵袭。皮肤由角质层(stratumcorneum，SC)、表皮层、真皮层、及皮下组织组成。其中，角质层由于其亲脂性与低渗透性被认为是药物透皮的主要障碍，使得多数药物不能或者不易于透过，因此，如何使药物突破角质层，有效吸收并发挥作用，是经皮给药研究的主要目的。为使更多药物能用于透皮给药，一些药剂学、化学及物理手段被用于促进药物的透皮吸收。最常用的方法是使用各种类型透皮吸收促进剂或者使用具有良好透皮能力的物质作为药物载体。此前的研究表明，部分微米或纳米材料，包括微乳、脂质体、树状聚合物、聚合物纳米粒子等，在不借助任何物理辅助处理条件时，也具有良好的透皮能力，可以载带药物到达表皮层，甚至真皮层，以至在体内有效发挥作用。透皮能力主要取决于其物理性质，包括尺寸、形貌、电荷及材料组成。譬如，聚合物纳米粒子由于带有正电荷，能促进顶部部分细胞层吸收，使得其透皮性受到限制。但是，目前所有的技术还不能够对纳米颗粒的形状和尺寸实现精确的控制，尤其在大规模生产上。即使有些技术可行(譬如ParticleReplicationInNon-WettingTemplates(PRINT))，但所得到的产品并不适用于经皮给药。DNA纳米技术是一种新兴技术，利用DNA碱基间互补配对杂交，通过设计将很多DNA链嵌套杂交在一起，自组装形成任意形状、尺寸、维度的复杂框架核酸(Frameworknucleicacids，FNAs)。除结构尺寸可控外，框架核酸由于具有良好的生物相容性及稳定性，可被细胞摄取；含有多条DNA链可提供多个修饰位点，用于连接功能小分子，因此在药物运输上具有广阔前景。研究表明，框架核酸已用于细胞或动物模型中运载各种化学和生物药物分子。然而，迄今为止，基于框架核酸的体内运输主要通过侵入性针头注射来实现的。在这种环境中，除了免疫和肾脏清除之外，DNA结构还会经历快速分解和消化，导致目标位点的生物利用率低。这阻碍了框架核酸在纳米药物中的广泛应用。
技术实现思路
本专利技术提供一种基于框架核酸的可控经皮给药制剂及其制备方法，以解决侵入性针头注射实现框架核酸体内运输这一给药途径中造成的框架核酸易快速分解和消化，导致目标位点的生物利用率低的问题。此外，还解决现有技术中经皮制剂形状尺寸及透皮深度不可控的问题，为经皮给药提供一种新的途径。根据本专利技术提供的一种基于框架核酸的可控经皮给药制剂，该可控经皮给药制剂包括DNA药物复合物，所述DNA药物复合物为连接在一起的框架核酸和药物分子，所述药物分子为可经皮给药的药物。优选的，该框架核酸为一维线形结构。优选地，该框架核酸为棒状六螺旋结构。应该理解，该框架核酸还可以是其他的线形结构，例如三螺旋束、DNA纳米管。优选的，该框架核酸为二维平面结构。优选地，该框架核酸为平面矩形结构或三角形结构。应该理解，该框架核酸还可以是其他的平面结构，例如圆形结构、星形、或环形结构等。优选的，该框架核酸为三维立体结构。优选地，该框架核酸为四面体结构或长方体结构。应该理解，该框架核酸还可以是其他的立体结构，例如立方体结构、八面体、十二面体等多面体、球体结构或圆柱体结构等。优选的，该框架核酸的分子量为10kDa-1GDa。优选的，该框架核酸的分子量为81.9kDa-4711.9kDa。优选的，该框架核酸的尺寸为2nm-1μm。优选的，该框架核酸的尺寸为7-400nm。优选的，该框架核酸的Dh尺寸为17nm-220nm。优选的，该药物分子包括氮芥类药物、丝裂霉素、顺铂、蒽环类抗生素、放线菌素类抗生素和金属配合物。优选的，该氮芥类药物包括氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥和环磷酸酰胺氮芥；所述丝裂霉素包括丝裂霉素A、丝裂霉素B和丝裂霉素C；所述蒽环类抗生素包括柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、伊达比星、道诺霉素、诺加霉素、阿克拉霉素、戊柔比星或米托葱酮；所述放线菌素类抗生素包括放线菌素C、放线菌素D、更生霉素、橙色霉素和更新霉素；所述金属配合物包括金属卟啉配合物和Co(phen)2+2(ph＝林菲洛琳)。优选的，该可控经皮给药制剂还包括保湿剂，所述保湿剂包括甘油或凡士林。优选的，该框架核酸包括一维线形、二维平面及三维立体结构。优选的，该药物分子和框架核酸通过碱基互补配对、共价连接、非共价连接、吸附中的一种或多种方法连接在一起。本专利技术还提供一种基于框架核酸的可控经皮给药制剂的制备方法，包括提供框架核酸，该框架核酸和药物分子偶联形成DNA药物复合物。优选的，该制备方法还包括将DNA药物复合物与保湿剂混合均匀，得到可控经皮给药制剂。所述DNA药物复合物在可控经皮给药制剂内的质量百分比介于0.01-99％之间。总之，本专利技术通过框架核酸和药物分子偶联形成DNA药物复合物后得到可控经皮给药制剂，避免了通过侵入性针头注射实现框架核酸体内运输这一给药途径造成的框架核酸的快速分解和消化，导致目标位点的生物利用率低的问题。所述框架核酸具有良好的稳定性、生物相容性及皮肤穿透能力，且其皮肤穿透能力及透皮深度对框架核酸形状和尺寸具有依赖性，如实施例4所证明。因此，通过精确控制框架核酸的形状及尺寸，解决了现有技术中经皮制剂形状尺寸及透皮深度不可控的问题，为经皮给药提供一种新的途径。附图说明图1为实施例1提供的八种框架核酸的尺寸测试结果示意图；图2为框架核酸TH21、TH37、6H714的电泳分析图；图3为框架核酸在AFM下微观形貌观察图，其中，a为TH337在AFM下微观形貌观察图，b为6H14498在AFM下微观形貌观察图，c为R13730在AFM下微观形貌观察图，d为B14498在AFM下微观形貌观察图，e为T14498在AFM下微观形貌观察图；图4为孵育时间对TH21的细胞摄取行为的影响研究结果图；图5为图4所示TH21在皮肤成纤维细胞中的摄取情况的共聚焦图像，其中，a为Cy5.5标记的TH21信号，b为Hoescht染色的细胞核信号，c为溶酶体染色信号，d为各通道信号叠加；图6为8种框架核酸孵育24h后的细胞摄取情况定性分析结果图，其中，a为空白对照组共聚焦图像，b为Cy5.5标记的TH21细胞摄取情况的共聚焦图，c为Cy5.5标记的TH37细胞摄取情况的共聚焦图，d为Cy5.5标记的TH337细胞摄取情况的共聚焦图，e为Cy5.5标记的6H714细胞摄取情况的共聚焦图，f为Cy5.5标记的6H14498细胞摄取情况的共聚焦图，g为Cy5.5标记的R13730细胞摄取情况的共聚焦图，h为Cy5.5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种基于框架核酸的可控经皮给药制剂，其特征在于，该可控经皮给药制剂包括DNA药物复合物，所述DNA药物复合物为连接在一起的框架核酸和药物分子，所述药物分子为可经皮给药的药物。

【技术特征摘要】
1.一种基于框架核酸的可控经皮给药制剂，其特征在于，该可控经皮给药制剂包括DNA药物复合物，所述DNA药物复合物为连接在一起的框架核酸和药物分子，所述药物分子为可经皮给药的药物。2.根据权利要求1所述的可控经皮给药制剂，其特征在于，所述框架核酸的分子量为10kDa-1GDa。3.根据权利要求1所述的可控经皮给药制剂，其特征在于，所述框架核酸的分子量为81.9kDa-4711.9kDa。4.根据权利要求1所述的可控经皮给药制剂，其特征在于，所述框架核酸的尺寸为2nm-1μm。5.根据权利要求1所述的可控经皮给药制剂，其特征在于，所述框架核酸的尺寸为7-400nm。6.根据权利要求1所述的可控经皮给药制剂，其特征在于，所述框架核酸的Dh尺寸为17nm-220nm。7.根据权利要求1所述的可控经皮给药制剂，其特征在于，所述药物分子包括氮芥类药物、丝裂霉素、顺铂、蒽环类抗生素、放线菌素类抗生素和金属配合物。8.根据权利要求7所述的可控经皮给药制剂，其特征在于，所述氮芥类药物包括氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥和环磷酸酰胺氮芥；所述丝裂霉素包括丝裂霉素A、丝裂霉素B和丝裂霉素C；所述蒽环类抗生素包括柔红霉...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊春海，徐臣杰，克里斯蒂安·维拉亚，王丽华，李茜，谢茉，
申请(专利权)人：中国科学院上海应用物理研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31