烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物，具有下式I的结构通式。多西他赛与烷基醇，通过连接基团共价结合形成所述的药物化合物。本发明专利技术还涉及所述药物化合物的制剂、制备方法及应用。

【技术实现步骤摘要】
烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种多西他赛衍生物，特别是涉及一种烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物，以及该化合物的制备方法以及作为抗癌药物的应用。
技术介绍
多西他赛(docetaxel，式1)又名多烯紫杉醇，是一种亲脂性的紫杉烷类抗肿瘤药物，属于细胞抑止剂类药物,通过加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成稳定的非功能性微管束，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂达到抗肿瘤的效果。多西他赛细胞内浓度比紫杉醇高3倍，在细胞内滞留时间长，因此比紫杉醇具有更强的抗肿瘤活性。临床主要用于治疗主要治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌，头颈部癌、小细胞肺癌；对胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等也有一定疗效。多西他赛抗肿瘤活性高，安全性及耐受性较好，自上市以来其临床应用日趋广泛，但与其他抗肿瘤药物一样，它对肿瘤细胞和正常细胞没有选择性识别作用，使得其副作用表现也尤为凸显,关于其不良反应的报道也逐渐增加，目前发现的主要不良反应有体液潴留，皮肤毒性如全身红斑、瘙痒和皮疹，严重虚弱和麻痹；血液学毒性包括白细胞减少症、中性粒细胞减少症和热性中性粒细胞减少症；非血液毒性有脱发、感觉和运动神经毒性，口炎、虚弱以及恶心、呕吐、腹泻等消化系统反应。为了降低多西他赛的毒副作用，扩大其临床应用范围，国内外诸多药物研究者致力于多西他赛新剂型的研发。多西他赛不溶于水，导致其临床剂型的载药量小，从而限制了它的给药剂量，影响了临床疗效；其口服生物利用度差，低于8％。目前，多西他赛的上市剂型为多西他赛注射液，该制剂中使用Tween80为溶剂，有一定的毒副作用，且多西他赛在含水溶液中易发生降解、不易保存。为解决以上弊端，很多研究者致力于新型给药系统的研究与开发。如①脂质体剂型,采用薄膜超声法制备多西他赛纳米脂质载体，能够达到粒径小、药物包封率高且控释的目的；②由亲水性物质聚乙二醇修饰的载体材料包载多西他赛制备而成长循环制剂，能在体内逃脱肝脾网状内皮系统的吞噬，延长其在血液中的循环时间；③将大豆油和三酰甘油作为油相，泊洛沙姆188和大豆磷脂为乳化剂制备可注射的多西他赛微乳，该微乳稳定性较好，且载药量的增加不影响粒径大小以及药物包封率；④胶束制剂，常用的装载多西他赛的胶束载体有聚乙二醇－聚乳酸嵌段共聚物、聚乙烯吡咯酮－外消旋聚乳酸嵌段共聚物等，还有pH敏感嵌段共聚物胶束以及热敏感聚合物胶束；⑤多西他赛主动靶向纳米给药系统的研究。这些新剂型都围绕多西他赛水溶性、降低毒副作用、提高药物的生物利用率,并取得了很大的进展，不仅为提高多西他赛水溶性、降低毒副作用、提高药物的生物利用率提供了可能，也为癌症患者提供了更安全用药的希望。但各种给药系统或多或少存在缺陷,如包封率低、药物渗漏和稳定性等问题有待进一步解决。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物，所述新的抗癌化合物不仅抗肿瘤活性高、毒副作用低，与多西他赛比较更易于制成乳剂、脂质体剂和胶束剂等。本专利技术的另一目的在于提供所述的烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物的合成方法。本专利技术的另一目的还在于提供所述的烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物的制剂，包括脂质体、乳剂和胶束剂等。同时，本专利技术的另一目的还在于提供所述多西他赛衍生物抗癌药物化合物在制备抗癌药物中的应用。本专利技术的烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物是由烷基醇通过连接分子与抗癌药物化合物多西他赛(docetaxel)以酯键共价结合形成本专利技术的抗癌药物化合物。实现本专利技术目的采用以下技术方案：一种烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物，其分子式用以下通式I表示:R1是烷基，为下述基团之一：a)直链烷基CH3(CH2)n-,其中n＝0-30的整数；b)支链烷基，C原子数为1-31；R2是链接基团，为下述基团之一：a)-(C＝O)-；b)-P(＝O)(R’)-，其中R’是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基；c)-(C＝O)(CH2)n(C＝O)-，其中n＝1-10的整数；d)-(C＝O)CH2-O-CH2(C＝O)-；e)-(CH2)n(C＝O)-，其中n＝1-10的整数。本专利技术将具有抗癌活性的药物化合物分子多西他赛与烷基醇通过连接基团共价结合，得到的多西他赛衍生物具有较高的抗癌活性和较低的毒副作用，且更易于制成适当的制剂，如乳剂、脂质体剂和胶束剂等。所述的连接基团是由含两个或两个以上活性基团的连接分子所提供，例如：乙二酰氯(O＝CCl2)提供羰基-(C＝O)-，磷酰二氯酯(O＝POR’Cl2)提供-P(＝O)(OR’)-基团，卤代羧酸或卤代羧酸酯提供亚烷基羰基(-(CH2)nCO-)，不同的二元羧酸(CH2)n(COOH)2或环状酸酐可提供琥珀基(succinyl)、戊二酰基(glutaryl)、二甘醇酰基(oxydiacetyl，diglycoloyl，diglycolyl)等。本专利技术还涉及所述的烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物的制备方法，包括以下步骤：1)烷基醇与连接分子发生酯化或醚化反应，生成烷基醇衍生物；2)步骤1)所得到的烷基醇衍生物，或者它们的酰氯化产物，在催化剂作用下与多西他赛发生酯化反应，生成所述的烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物I。更具体和优化地，所述的方法包括以下步骤：1)烷基醇的羟基与连接分子发生酯化或醚化反应，生成烷基醇酯或醚的衍生物，所产生的衍生物含有羧基、酰氯或磷酰氯基团；2)步骤1)中所得到含有羧基的烷基醇酯或醚的衍生物与酰氯化试剂(优选二氯亚砜)反应生成酰氯化产物；3)步骤2)所得到酰氯化产物或步骤1)中所得到的磷酰氯化合物，以碱为催化剂，与多西他赛发生酯化反应，生成烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物I；或者，步骤1)中所得到含有羧基的烷基醇酯或醚的衍生物，以4-二甲氨基吡啶和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，或N,N′-二环己基碳化二亚胺和4-二甲氨基吡啶为催化剂，直接与多西他赛发生酯化反应，生成烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物I。上述方法中，所述的连接分子为含有两个以上活性基团的下列分子之一：(1)乙二酰氯O＝CCl2；(2)磷酰二氯烷基酯、烷氧基酯或芳基酯O＝POR’Cl2，其中R’是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基；(3)二元羧酸(CH2)n(COOH)2或环状酸酐其中n＝1-10的整数；(4)二甘醇酸或二甘醇酸酐；(5)卤代羧酸或卤代羧酸酯Z-(CH2)nCOOR’，其中n＝1-10的整数，Z为Cl、Br或I，R’为烷基。步骤3)所述的烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物I制备时所述的碱催化剂选自三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等。以连接分子二甘醇酸(酐)或二元羧酸、环酸酐的反应为例(如式2所示)，所述的方法包括以下步骤：1)以2-乙基己酸锡(II)或其他路易士酸或碳酸铯为催化剂，烷基醇(1)与二甘醇酸酐或环酸酐(如：丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐等)反应，或者以4-二甲氨基吡啶和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，或N,N′-二环己基碳化二亚胺和4-二甲氨基吡啶为催化剂，与过量的二甘醇酸或二元羧酸(如：丁二酸、戊二酸、己二酸等)反应，生成二元羧酸烷基醇单酯(2)；2)二本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物，具有下式I的结构：

【技术特征摘要】
1.一种烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物，具有下式I的结构：R1是烷基，为下述基团之一：a)直链烷基CH3(CH2)n-,其中n＝0-30的整数；b)支链烷基，C原子数为1-31；R2是链接基团，为下述基团之一：a)-(C＝O)-；b)-P(＝O)(R’)-，其中R’是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基；c)-(C＝O)(CH2)n(C＝O)-，其中n＝1-10的整数；d)-(C＝O)CH2-O-CH2(C＝O)-；e)-(CH2)n(C＝O)-，其中n＝1-10的整数。2.权利要求1所述的烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物的制备方法，包括以下步骤：1)烷基醇与连接分子发生酯化或醚化反应，生成烷基醇衍生物；2)步骤1)所得到的烷基醇衍生物，或者它们的酰氯化产物，在催化剂作用下与多西他赛发生酯化反应，生成所述的烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物；所述的连接分子为下列分子之一：(1)乙二酰氯O＝CCl2；(2)磷酰二氯烷基酯、烷氧基酯或芳基酯O＝POR’Cl2，其中R’是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基；(3)二元羧酸(CH2)n(COOH)2或环状酸酐其中n＝1-10的整数；(4)二甘醇酸或二甘醇酸酐；(5)卤代羧酸或卤代羧酸酯Z-(CH2)nCOOR’，其中n＝1-10的整数，Z为Cl、Br或I，R’为烷基。3.根据权利要求2所述的烷基醇修饰的多西他赛衍生物抗癌药物化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：1)烷基醇的羟基与连接分子发生酯化或醚化反应，生成烷基醇酯或醚的衍生物，所产生的衍生物含有羧基、酰氯或磷酰氯基团；2)步骤1)中所得到含有羧基的烷基醇酯或醚的衍生物与...

【专利技术属性】
技术研发人员：张跃华，赵梦尧，
申请(专利权)人：南京友怡医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32