本发明专利技术公开了一种4‑(4'‑取代苯基)氨基‑6,7‑二甲氧基喹唑啉衍生物；该喹唑啉衍生物的合成方法为将式Ⅱ化合物4‑(4'‑羟基苯基)氨基‑6,7‑二甲氧基喹唑啉、式Ⅲ化合物以及碱性试剂在溶剂中溶解，常温下搅拌反应15h~24h；反应完毕后冷却抽滤获得粗品，粗品精制后得到黄色固体粉末；本发明专利技术的喹唑啉衍生物对人宫颈癌细胞、人肝癌细胞、人肺癌细胞、人乳腺癌细胞与人结肠癌细胞具有较好的抑制活性，可作为用于癌症治疗的先导化合物，其制备方法简单可行，易于操作。
【技术实现步骤摘要】
一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一系列4-(4'-取代苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉衍生物及其制备和抗肿瘤医药用途。
技术介绍
喹唑啉类化合物是一类有效的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(TKI)，近年来受到广泛的重视。4-取代苯基喹唑啉是一类较早的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，研究较多，其中，4-取代芳氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉衍生物被证明具有良好的抑制活性，已上市药物在慢性粒细胞白血病、非小细胞肺癌、肾细胞癌等多种疾病的治疗中显示出其叫传统治疗药物的优越性，部分已经成为治疗肿瘤的一线用药，如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等，其他大量含喹唑啉母核结构的EGFR小分子靶向抑制剂正在开发或已经进入临床(JournalofMedicinalChemistry,2005,48,7445；JournalofMedicinalChemistry,2008,51,3065；EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2012,47,65；Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2014,24,884；EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2015,90,124.)。但是，随着该类靶向药物的上市并长期使用，其仍表现出很多缺点，如耐药性，毒副作用等，因此，对抗肿瘤药物的不断的需求促使新型抗肿瘤药物的出现，来代替原有药物。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种新型抗肿瘤药物。本专利技术的一个实施例中提供了一种喹唑啉衍生物，喹唑啉衍生物为4-(4'-取代苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉衍生物，其化学结构通式如式Ⅰ所示：其中，R选自乙氧基、苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、2,3-二氟苯基；氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、羟甲氨基、四氢吡咯、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪以及N-乙基哌嗪中的一种。具体的，本专利技术还提供了喹唑啉衍生物各个取代基的具体结构，因此喹唑啉衍生物包括：2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)乙酸乙酯；2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-1-苯乙酮；1-(4-氯苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯氧基)乙酮；1-(4-甲基苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯氧基)乙酮；1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯氧基)乙酮；1-(4-羟基苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯氧基)乙酮；1-(2,3-二氟苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯氧基)乙酮；2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)乙酰胺；2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺；2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺；2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-N,N-二乙基乙酰胺；2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-N-羟甲基乙酰胺；2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-1-吡咯基乙酮；2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-1-吗啉基乙酮；2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-1-哌嗪基乙酮；2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪基)乙酮；2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-1-(4-乙基哌嗪基)乙酮。本专利技术的目的之一是提供一种制备喹唑啉衍生物的方法，包括以下步骤：将式Ⅱ化合物4-(4'-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉、式Ⅲ化合物以及碱性试剂在溶剂中溶解，常温下搅拌反应15h～24h；反应完毕后冷却抽滤获得粗品，粗品精制后得到黄色固体粉末；合成路线如下所示：其中，R选自乙氧基、苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、2,3-二氟苯基；8氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、羟甲氨基、四氢吡咯、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪以及N-乙基哌嗪中的一种。优选的，制备方法中碱性试剂为无水碳酸钾或者无水碳酸钠；溶剂为DMF。优选的，制备方法包括以下步骤：取式Ⅱ化合物5mmol、式Ⅲ化合物6mmol、无水碳酸钾10mmol加入到50ml的DMF溶剂中，于常温搅拌反应18h，反应完毕后倒入冰水冷却，然后抽滤得到粗品，粗品干燥后使用硅胶柱层析进行分离，最后得到黄色固体粉末；合成路线如下所示：优选的，制备方法中式Ⅲ化合物的合成方法为：将氯乙酰氯溶于二氯甲烷，向其中加入化合物RH，常温搅拌反应，反应完毕后加水洗涤，然后分离有机层，有机层经干燥减压浓缩后得到式Ⅲ化合物；其合成路线如下所示：其中R选自氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、羟甲氨基、四氢吡咯、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪以及N-乙基哌嗪中的一种。优选的，制备方法中式Ⅲ化合物的合成方法为：将氯乙酰氯5mmol溶于20mL二氯甲烷，向其中加入11mmolRH化合物，常温搅拌反应24h，反应完毕，加入水洗涤，洗涤后分离有机层，有机层用无水硫酸镁干燥，干燥后的有机层减压浓缩得式Ⅲ化合物。本专利技术的目的之一是提供该喹唑啉衍生物的药物用途，即喹唑啉衍生物及其溶剂合物、水合物、互变异构体以及药学可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。优选的，肿瘤包括宫颈癌、肝癌、肺癌、乳腺癌与结肠癌。优选的，抗肿瘤药物的剂型包括片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂和乳剂。综上，本专利技术具有以下优点：本专利技术以4-(4'-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(WHI-P131)为基础，利用生物电子等排原理及拼合原理，在4’位羟基成醚，引入含有酰胺键、碱性基团(如胺、吡咯、哌嗪与吗啉等)与芳环等，设计合成一系列新的4-(4'-取代苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉衍生物，能够调节药物的pK值及脂水分配系数，提高药物的生物利用度与提高药效，获得了具有高效、低毒、选择性强的抗癌活性分子。本专利技术的4-(4'-取代苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉衍生物对人宫颈癌细胞(Hela)、人肝癌细胞(HepG2)、人肺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞(MCF-7)与人结肠癌细胞(HCT116)具有较好的抑制活性。因此，本专利技术的4-(4'-取代苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉衍生物可应用于制备抗肿瘤药物的先导化合物。具体实施方式通过以下实施例进一步详细说明本专利技术，但本专利技术的范围不受这些实施例的任何限制。实施例1：2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)乙酸乙酯(1)的合成将4-(4'-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(1.49g，5mmol)，氯乙酸乙酯(0.74g，6mmol)与无水K2CO3(1.38g，10mmol)加入到50mL的DMF中，于常温搅拌反应18h，反应完毕后，倒入适量冰水中，抽滤得粗品，干燥，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝5:1)得目标分子，淡黄色固体粉末，收率为87％，m.p.＝237-2本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种喹唑啉衍生物，其特征在于：所述喹唑啉衍生物为4‑(4'‑取代苯基)氨基‑6,7‑二甲氧基喹唑啉衍生物，其化学结构通式如式Ⅰ所示：
【技术特征摘要】
1.一种喹唑啉衍生物，其特征在于：所述喹唑啉衍生物为4-(4'-取代苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉衍生物，其化学结构通式如式Ⅰ所示：其中，R选自乙氧基、苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、2,3-二氟苯基；氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、羟甲氨基、四氢吡咯、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪以及N-乙基哌嗪中的一种。2.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物，其特征在于：所述喹唑啉衍生物包括：2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)乙酸乙酯；2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-1-苯乙酮；1-(4-氯苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯氧基)乙酮；1-(4-甲基苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯氧基)乙酮；1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯氧基)乙酮；1-(4-羟基苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯氧基)乙酮；1-(2,3-二氟苯基)-2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯氧基)乙酮；2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)乙酰胺；2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺；2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺；2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-N,N-二乙基乙酰胺；2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-N-羟甲基乙酰胺；2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-1-吡咯基乙酮；2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-1-吗啉基乙酮；2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-1-哌嗪基乙酮；2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪基)乙酮；2-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-1-(4-乙基哌嗪基)乙酮。...
【专利技术属性】
技术研发人员：梁大伟，王悦秋，张漫，
申请(专利权)人：雅安职业技术学院，
类型：发明
国别省市：四川,51
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