一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法技术

本发明专利技术提供了一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法，其步骤为：将N‑(正丁基磺酰基)‑O‑[4‑(4‑哌啶基)丁基]‑L‑酪氨酸(替罗非班)加入到三烷(芳)基膦的有机溶液中，充分搅拌后过滤；滤饼经过有机溶剂洗涤和干燥以后，残留的钯含量降至1ppm以下。采用本发明专利技术所揭示的一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法所制得的盐酸替罗非班，降低了钯含量，且整个方法操作简单，效果显著，适用于大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法
本专利技术属于医药生产
，涉及一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法。
技术介绍
盐酸替罗非班CAS登记号：150915-40-5，化合物结构式如下所示：盐酸替罗非班是一种非肽类的血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，具有抗血小板聚集的作用，适用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞病人等用以预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。盐酸替罗非班制备工艺主要以文献Tetrahedron,1993,49,5767-5776为基础：以N-丁磺酰基-L-酪氨酸与4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐为原料制备中间体N-(正丁基磺酰基)-O-(4-吡啶丁基)-L-酪氨酸，再经过催化加氢，盐酸成盐得到终产品，其反应过程如下：该方法易于操作，反应稳定，产率较高。中国专利CN101870672A在此基础上加以改进，提供了一锅法制备盐酸替罗非班的方法。两者在催化加氢反应中均使用了Pd/C作为催化剂，但在后处理过程中却都没有给出对应的除钯方法，这使得盐酸替罗非班原料药产品存在金属钯含量超标的严重隐患。综上所述，申请人认为有必要寻找一种新的盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法，以解决上述问题，确保盐酸替罗非班原料药产品的质量。
技术实现思路
本专利技术的目的在于公开一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法，有效降低金属钯含量，以克服现有技术的不足之处。为实现上述目的，本专利技术提供了一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法，包括以下步骤：S1、配制包括三烷(芳)基膦的有机溶液。S2、将替罗非班加入所述步骤S1所述的包括三烷(芳)基膦的有机溶液中，搅拌洗涤。S3、过滤，滤饼用相应的有机溶剂洗涤，干燥。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤S1所述的三烷(芳)基膦为三苯基膦、对甲基三苯基膦、三正丁基膦中的一种或两种以上任意比例的混合物。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤S1所述的有机溶液为甲醇、乙醇、乙腈中的一种或两种以上任意比例的混合物。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤S1所述的包括三烷(芳)基膦的有机溶液浓度为0.001～0.01g/ml。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤S2所述的替罗非班与三烷(芳)基膦的有机溶液比例为1:10～30g/ml。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤S2所述的搅拌温度为20-40℃，搅拌时间为10-30h。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤S3所述的洗涤用有机溶剂与步骤S1所述的包括三烷(芳)基膦的有机溶液体积比为1:5～20。本专利技术主要利用了有机膦试剂可以与金属钯配位作用的原理。在保证除钯效果的同时，还需要选择合适的洗涤溶剂以避免替罗非班中膦试剂有残留。与现有技术相比，降低了钯含量，且整个方法操作简单，效果显著，适用于大规模生产。具体实施方式下面结合各实施方式对本专利技术进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本专利技术的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本专利技术的保护范围之内。本专利技术示出了一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法，其包括以下步骤：S1、配制包括三烷(芳)基膦的有机溶液。S2、将替罗非班加入所述步骤S1所述的包括三烷(芳)基膦的有机溶液中，搅拌洗涤。S3、过滤，滤饼用相应的有机溶剂洗涤，干燥。步骤S1所述的三烷(芳)基膦为三苯基膦、对甲基三苯基膦、三正丁基膦中的一种或两种以上任意比例的混合物。步骤S1所述的有机溶液为甲醇、乙醇、乙腈中的一种或两种以上任意比例的混合物。步骤S1所述的包括三烷(芳)基膦的有机溶液浓度为0.001～0.01g/ml。步骤S2所述的替罗非班与三烷(芳)基膦的有机溶液比例为1:10～30g/ml。步骤S2所述的搅拌温度为20-40℃，搅拌时间为10-30h。步骤S3所述的洗涤用有机溶剂与步骤S1所述的包括三烷(芳)基膦的有机溶液体积比为1:5～20。本专利技术的具体方法详见以下具体实施例。实施例一：本实施例示出了一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法的第一种具体实施方式，其包括以下步骤：将20g盐酸替罗非班投入到400ml的甲醇溶液中，该甲醇溶液中含有0.001g/ml的三苯基膦，保持温度20℃水浴搅拌24h后减压抽滤，所得滤饼用40ml的甲醇淋洗后，以40℃鼓风干燥获得白色固体19.55g，钯含量0.7ppm。在本实施例中，对盐酸替罗非班进行钯含量检测的方法为：(1)仪器与试药仪器：Thermo-ScientificICE3500型原子吸收光谱仪；SOLAAR数据工作站V11.03。试药：钯标准液；硝酸；水为纯化水；(2)光谱参数和原子化条件钯空心阴极灯：检测波长：247.6nm；背景校正：D2灯；通带：0.5nm；石墨炉原子化器；石墨管型号：涂层；高纯氩气原子化条件：采用仪器工作站中提供的测定钯的石墨炉升温程序，见表一阶段温度(℃)时间(秒)斜坡(℃/秒)气体类型气体流量110030.01020.2L/min2110020.015020.2L/min322003.002关425003.0020.2L/min表一：石墨炉升温程序(3)钯标准储备液的制备精密量取钯标准液(0.100g/L)1ml，置250ml量瓶中，加水稀释到刻度，摇匀，作为钯标准储备液(400ng/ml)。(4)空白溶液配制精密量取硝酸0.2ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。(5)标准曲线溶液的制备精密量取钯标准储备液(400ng/ml)0ml、0.4ml、0.8ml、1.2ml、1.6ml、2.0ml分别置于20ml量瓶中，用0.2％HNO3稀释至刻度，摇匀，即得每1ml含钯0ng、8ng、16ng、24ng、32ng、40ng的溶液。(6)供试品溶液的制备取供试品约50mg，精密称定，置25ml量瓶中，加入0.2％HNO3适量，超声使溶解，加入0.2％HNO3至刻度，摇匀，即得。(7)测定法精密吸取上述标准曲线溶液及供试品溶液各20μl，注入石墨炉原子化器，照原子吸收分光光度法(《中国药典》2010年版二部附录IVD)测定法第一法，在247.6nm的波长处测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中钯的含量，计算，即得。实施例二：将20g盐酸替罗非班投入到0.001g/ml的对甲基三苯基膦的乙醇溶液200ml中，保持温度25℃水浴搅拌10h后减压抽滤，所得滤饼用40ml甲醇洗涤后，以40℃鼓风干燥得白色固体19.67g，钯含量0.9ppm。本实施例与实施例一中相同部分的技术方案，参实施例一所述，在此不再赘述。实施例三：将20g盐酸替罗非班投入到0.001g/ml的三正丁基膦的乙腈溶液600ml中，保持温度40℃水浴搅拌30h后减压抽滤，所得滤饼用30ml甲醇洗涤后，以40℃鼓风干燥得白色固体19.32g，钯含量0.7ppm。本实施例与实施例一或实施例二中相同部分的技术方案，参实施例一或实施例二所述，在此不再赘述。实施例四：将20g盐酸替罗非班投入到0.005g/ml的三苯基膦的甲醇溶液400ml中，保持温度20℃水浴搅拌24h后减压抽滤，所得滤饼用40ml甲醇洗涤后，以40℃鼓风干燥得白色固体19.49g，钯含量0.8ppm。本实施例与实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、配制包括三烷(芳)基膦的有机溶液。S2、将替罗非班加入所述步骤S1所述的包括三烷(芳)基膦的有机溶液中，搅拌洗涤。S3、过滤，滤饼用相应的有机溶剂洗涤，干燥。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸替罗非班制备工艺的除钯方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、配制包括三烷(芳)基膦的有机溶液。S2、将替罗非班加入所述步骤S1所述的包括三烷(芳)基膦的有机溶液中，搅拌洗涤。S3、过滤，滤饼用相应的有机溶剂洗涤，干燥。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1所述的三烷(芳)基膦为三苯基膦、对甲基三苯基膦、三正丁基膦中的一种或两种以上任意比例的混合物。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1所述的有机溶液为甲醇、乙醇、乙腈中的一种或两种以上任意比例的混合物。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈彤，李浩源，吴鹏程，谢卫锋，
申请(专利权)人：无锡富泽药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32