肽-低聚脲折叠体化合物及其使用方法技术

本说明书提供组合物和用来产生治疗化合物的方法。在另一个方面，说明书提供施用用来治疗和预防哺乳动物中的疾病的低聚化合物的方法。特别地，本公开涉及药物，其包含各种新的低聚化合物及其药学上可接受的盐。本公开的化合物可以可选地与至少一种药学上可接受的赋形剂、另外的药理学活性剂或它们的组合一起施用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肽-低聚脲折叠体化合物及其使用方法相关申请的引用本申请要求于2016年4月19日提交的名称为“PEPTIDE-OLIGOUREAFOLDAMERCOMPOUNDSANDMETHODSOFTHEIRUSE(肽-低聚脲折叠体化合物及其使用方法)”的美国临时申请号62/324,414的权益，其针对所有目的通过引用整体并入本文。通过引用并入本文本文引用的所有参考、公开物、专利和专利公开物针对所有目的均通过引用整体并入本文。
本说明书涉及基于肽的化合物、其合成以及治疗疾病或病症的用途。特别地，说明书提供化合物，其包含多肽部分，例如包括或连接至一个脲残基或多个非连续的脲残基的α-氨基酸多肽(例如具有N,N’-连接的脲桥接单元的氨基酸)。
技术介绍
蛋白和/或其底物或配体之间的相互作用对于正常的细胞功能、生理信号转导以及在许多病理生理过程或疾病相关的过程中进行治疗干预非常重要。蛋白和肽能够采用紧凑有序的构型，并进行复杂的化学作用，例如催化、高度选择性识别等。三维结构是控制蛋白-蛋白和/或蛋白-底物相互作用中的特异性的主要决定因素。因此，肽和蛋白的构型是其生物功能、药物效力以及它们的治疗剂的关键。由于产生“活性位点”需要反应性基团处于适当的位置，因此蛋白折叠密不可分地与蛋白和肽的功能相关联。因此，长期以来一直需要找到会显示出不同和可预见的(即，稳定的)折叠和低聚倾向性(以下称作“折叠体”)的合成聚合物或低聚物以模拟天然生物系统。目前由于这些非天然骨架对蛋白酶和肽酶的作用具有抗性，因此它们可用作具有受限的构形柔韧性的探针或用作具有改善的药学特性的治疗剂，药学特性是例如如效力和/或半衰期这样的药代动力学(PK)和/或药效学(PD)特性。完全由α-氨基酸残基构成的天然存在的多肽会容易地通过任何数量的蛋白酶和肽酶降解，而包括天然肽和合成氨基酸衍生物的嵌合体、拟肽或伪肽在内的折叠体则不会。如以上所述，对折叠体的兴趣部分源自其对酶降解的抗性。它们之所以是令人感兴趣的分子还由于其构型特性。对其分离的构形倾向性与天然蛋白类似的折叠体的阐明促使对由β-氨基酸、γ-氨基酸或δ-氨基酸构建的肽进行研究。含有带有γ-取代或α、γ-二取代或α、β、γ-三取代的残基的γ-肽显示采取由14元转角(14-memberturn)界定的螺旋状构型，其被C＝O(i)→NH(i+3)氢键稳定化(参见图1A和图1B)。发现314和2.512螺旋状骨架均适合设计可用于治疗目的的稳定化的螺旋状肽。例如，为了将极性残基集中在螺旋的一个面上，从疏水性-阳离子-疏水性残基三单元组或疏水性-疏水性-阳离子残基三元组(triads)构建了两亲性的314-螺旋状β-肽。尽管已经进行了许多结构活性研究，但是由于α-肽的序列修饰通常会同时影响几个参数，因此对先导的优化仍然具有挑战性。因此，在本领域中对于具有改善特性的治疗肽持续存在需求。
技术实现思路
本说明书涉及令人意外和出乎意料的发现：α-肽/修饰的或拟肽的化合物(即，包含具有至少一个脲氨基酸取代的天然氨基酸(多)肽或α氨基酸(多)肽化合物)相对于亲本肽或同源“天然”肽具有增强的或改善的特性。特别地，说明书提供这样的肽化合物或折叠体，其包含包括脲氨基酸残基(例如具有N,N’-连接的脲桥接单元的1,2-乙二胺残基)的α氨基酸部分或序列(即，“α-肽”)，并包括具有多个非连续的脲氨基酸残基取代(例如具有N,N’-连接的脲桥接单元的1,2-乙二胺残基)的化合物或折叠体。照此，本说明书提供α-肽/低聚脲化合物，以及制备和使用其的方法。氨基酸脲代表一类令人感兴趣的拟肽折叠体，其在以前受到的关注很少。如本文所述的化合物改善天然肽的至少一种药代动力学(PK)和/或药效学(PD)特性。由于如本文所述的化合物可采用期望的与天然肽类似的二级结构，例如包括线性、环状或螺旋形结构，因此它们可充当(例如)受体配体、效应分子、激动剂、拮抗剂、蛋白-蛋白相互作用调节剂、有机催化剂或酶。在一个方面，说明书提供肽-低聚脲化合物，其包含亲本肽序列的至少一个α-氨基酸被脲氨基酸残基取代。在某些实施方式中，化合物包含多个取代。在其他实施例中，多个取代包括至少一个非连续的单取代。在本文所描述的任何方面或实施方式中，低聚脲残基被相同或同源的(即，保守的改变)蛋白原氨基酸侧链取代。在另外的方面，说明书提供肽-低聚脲化合物，其中亲本肽序列的多个非连续的α-氨基酸被脲氨基酸残基取代。在一个进一步的方面，说明书提供肽-低聚脲化合物(例如折叠体)，其包含多个氨基酸被选自脲(例如取代的或未取代的N-2-氨基乙基氨基甲酰基残基)、硫脲(例如取代的或未取代的N-(2-氨基乙基)氨基硫代甲酰基)和胍(例如取代的或未取代的N-(2-氨基乙基)甲脒基)的残基取代，其中至少一个非连续的氨基酸被氨基脲、硫脲或胍单取代。在本文所描述的任何方面或实施方式中，一个或多个取代可位于亲本多肽或拟肽链内的任何位置。因此，一个或多个脲氨基酸残基与α-肽氨基酸骨架偶联、连接或相邻。在某些实施方式中，脲氨基酸残基与肽(例如α-氨基酸肽)或拟肽的末端(例如氨基端、羧基端或者氨基端和羧基端)融合。在某些实施方式中，脲氨基酸残基被相同或同源的(即，保守的改变)蛋白原氨基酸侧链取代。在本文所描述的任何方面或实施方式中，取代的残基(例如单取代的氨基酸)位于肽或拟肽的前4个氨基酸(N-端)中。在本文所描述的任何方面或实施方式中，取代的残基(例如单取代的氨基酸)位于肽或拟肽的最后4个氨基酸(C-端)中。在本文所描述的任何方面或实施方式中，取代的残基(例如单取代的氨基酸)位于肽或拟肽的肽酶降解位点处或其3个氨基酸范围内。在本文所描述的任何方面或实施方式中，取代的残基(例如单取代的氨基酸)位于与对于蛋白与受体、配体或其他多肽或肽之间的相互作用关键的氨基酸处或其3个氨基酸范围内，该受体、配体或其他多肽或肽是与天然/亲本蛋白相互作用的。在本文所描述的任何方面或实施方式中，取代的残基(例如单取代的氨基酸)位于与对于蛋白的至少一种药代动力学特性关键的氨基酸处或其3个氨基酸范围内。在本文所描述的任何方面或实施方式中，取代的残基(例如单取代的氨基酸)位于与对于蛋白的至少一种物理或生物特性关键的氨基酸处或其3个氨基酸范围内。在本文所描述的任何方面或实施方式中，取代的残基(例如单取代的氨基酸)，其中3个或更多个氨基酸被残基取代。在本文所描述的任何方面或实施方式中，肽或拟肽为4个或更多个(例如5个、6个、7个、8个、9个、10个或更多个)氨基酸。在本文所描述的任何方面或实施方式中，肽或拟肽是一种B类GPCR配体或其衍生物，例如利西拉肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、它们的衍生物或它们的组合。在本文所描述的任何方面或实施方式中，化合物的取代残基包含拟肽脲残基，例如具有N,N’-连接的脲桥接单元的1,2-乙二胺残基。在本文所描述的任何方面或实施方式中，化合物包含至少一种其他修饰的或拟肽的氨基酸残基，例如氨基酸类似物，例如一种或多种γ-氨基酸残基，以及γ-肽超家族的其他成员，包括γ-肽和寡氨基甲酸酯或它们的组合。在某些实施方式中，所述至少一种其他修饰的或拟肽的氨基酸残基为N-(2-氨基乙基)氨基甲酰基残基、取代的或未取代的N-(2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种改善肽或拟肽的至少一种生物特性的方法，其中所述生物活性选自由以下各项组成的群组：疗效，对酶降解的稳定性，稳定性，溶解度，对与所述肽相互作用的受体、配体或者其他多肽或肽的亲和性，清除率以及它们的组合，所述方法包括：将所述肽或拟肽的多个氨基酸用选自氨基脲、硫脲和胍的残基取代，其中至少一个非连续的氨基酸被氨基脲、硫脲或胍单取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.19 US 62/324,4141.一种改善肽或拟肽的至少一种生物特性的方法，其中所述生物活性选自由以下各项组成的群组：疗效，对酶降解的稳定性，稳定性，溶解度，对与所述肽相互作用的受体、配体或者其他多肽或肽的亲和性，清除率以及它们的组合，所述方法包括：将所述肽或拟肽的多个氨基酸用选自氨基脲、硫脲和胍的残基取代，其中至少一个非连续的氨基酸被氨基脲、硫脲或胍单取代。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述单取代的氨基酸位于所述肽的前4个氨基酸(N-端)。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述单取代的氨基酸位于所述肽的最后4个氨基酸(C-端)。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述单取代的氨基酸位于所述肽的肽酶降解位点处或其3个氨基酸范围内。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述单取代的氨基酸位于与对于蛋白与所述肽的受体之间的相互作用关键的氨基酸处或其3个氨基酸范围内。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述单取代的氨基酸位于与对所述肽的至少一种药代动力学特性关键的氨基酸处或其3个氨基酸范围内。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述单取代的氨基酸位于与对所述肽的至少一种物理特性关键的氨基酸处或其3个氨基酸范围内。8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中3个或更多个氨基酸已经被残基取代。9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中4个或更多个氨基酸已经被残基取代。10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述肽为4个或更多个氨基酸。11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述肽为5个或更多个氨基酸。12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述肽为6个或更多个氨基酸。13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述取代为N,N’连接的取代。14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述氨基脲、所述硫脲、所述胍独立地选自由以下各项组成的群组：-其中X独立地选自由O、S、NH组成的群组；-其中R独立地选自由以下各项组成的群组：氢，天然氨基酸的任何侧链，直链、支链或环状C1-C6-烷基、烯基或炔基；单环或双环芳基，具有高达5个选自N、O和S的杂原子的单环或双环杂芳基；单环或双环芳基-C1-C6-烷基、烯基或炔基；C1-C6-烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、巯基、C1-C6-烷基巯基、氨基、单C1-C6-烷基氨基或二C1-C6-烷基氨基、羧酸、甲酰胺单C1-C6烷基酰胺或二C1-C6烷基酰胺、磺酰胺、脲、单取代、二取代或三取代的脲、硫脲、胍；-其中R1独立地选自由以下各项组成的群组：氢，直链、支链或环状C1-C6-烷基、烯基或炔基；单环或双环芳基，具有高达5个选自N、O和S的杂原子的单环或双环杂芳基；-其中R2独立地选自由以下各项组成的群组：氢，直链、支链或环状C1-C6-烷基、烯基或炔基；单环或双环芳基，具有高达5个选自N、O和S的杂原子的单环或双环杂芳基；-其中R3和与其连接的碳原子和氮原子一起独立地定义取代的或未取代的具有一个或多个N、O或S原子作为所述杂原子的单环或双环C3-C10杂环；并且环烷基、环烯基或杂环基团上的取代基独立地选自由以下各项组成的群组：直链、支链或环状C1-C6烷基、芳烷基、-O-C(O)-NR1R2或-N(R1)-C(O)-O-R1、C1-C6亚烷基-NR1R2、-(CH2)n-NH-C(＝NR1)NHR2、-NH、-NHC(O、-O-、＝O、-(CH2)m-(在此m和n在上下文中为1、2、3、4、5或6)、-S、-S(O)-、SO2-或-N...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·齐默尔，塞巴斯蒂安·古德罗，
申请(专利权)人：尤瑞卡有限公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR