ZESTE增强子同源物2抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及新的根据式(I)的化合物，其为zeste基因增强子同源物2(EZH2)的抑制剂，涉及包含它们的药物组合物、它们的制备方法和它们治疗癌症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ZESTE增强子同源物2抑制剂
本专利技术涉及化合物，其抑制Zeste增强子同源物2(EZH2)并且因此用于在癌细胞中抑制增殖和/或诱导细胞凋亡。
技术介绍
表观遗传修饰在许多细胞过程(包括细胞增殖、分化和细胞存活)的调节中起着重要作用。总体表观遗传修饰在癌症中是常见的，且包括导致致癌基因、肿瘤抑制基因和信号通路的异常活化或失活的DNA和/或组蛋白甲基化的总体变化、非编码RNA的失调以及核小体重构。但是，不像癌症中出现的基因突变，这些表观遗传变化可通过选择性抑制所参与的酶而被逆转。已知参与组蛋白或DNA甲基化的多个甲基化酶在癌症中失调。因此，特定甲基化酶的选择性抑制剂将有用于治疗增殖性疾病，例如癌症。EZH2(人EZH2基因：Cardoso，C，等人；EuropeanJofHumanGenetics，第8卷，第3期，174-180页，2000)为多梳抑制复合物2(PolycombRepressorComplex2，PRC2)的催化亚单位，其功能是通过将组蛋白H3的赖氨酸27三甲基化(H3K27me3)来使靶基因沉默。组蛋白H3是参与真核细胞染色质结构的五种主要组蛋白之一。以主要球状结构域和长的N末端尾为特征的组蛋白涉及核小体结构，即'串珠'结构。虽然组蛋白被高度地翻译后修饰，但组蛋白H3是五种组蛋白中被最广泛修饰的。单独的术语“组蛋白H3”是有意模糊的，因为它没有区分序列变体或修饰状态。组蛋白H3是表观遗传学(epigenetics)新领域中的重要蛋白，其中其序列变体和可变的修饰状态被认为在基因的动力学和长期调节中发挥着作用。已经在许多实体瘤(包括前列腺、乳腺、皮肤、膀胱、肝、胰腺、头和颈的肿瘤)中观测到了增加的EZH2表达并且所述增加的EZH2表达与癌症进攻性、转移性和不良预后有关(Varambally等人Nature419:624-629,2002；Kleer等人ProcNatlAcadSciUSA100:11606-11611,2003；Breuer等人Neoplasia6:736-743,2004；Bachmann等人Prostate65:252-259,2005；Weikert等人Int.J.Mol.Med.16:349-353,2005；Sudo等人BritishJournalofCancer92:1754-1758,2005；Bachmann等人JournalofClinicalOncology24:268-273,2006)。例如，在具有高EZH2水平的乳腺癌患者中，存在在前列腺切除术后表达高水平EZH2的肿瘤复发、转移增加、无疾病生存期缩短和死亡增加的风险(Varambally等人Nature419:624-629,2002；Kleer等人ProcNatlAcadSciUSA100:11606-11611,2003)。最近，在UTX(ubiquitouslytranscribedtetratricopeptiderepeatsX，泛转录的三十四肽重复X)(即H3K27去甲基化酶，其与EZH2的功能相反)中的失活突变已经在多个实体瘤和血液肿瘤类型(包括肾肿瘤、成胶质细胞瘤、食管肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、非小细胞肺肿瘤、小细胞肺肿瘤、膀胱肿瘤、多发性骨髓瘤和慢性髓样白血病肿瘤)中得以证实，且低UTX水平与乳腺癌中低存活有关，意味着UTX功能的丧失导致H3K27me3的增加和靶基因的抑制(Wang等人Genes&Development24:327-332,2010)。总而言之，这些数据表明，在许多肿瘤类型中，增加的H3K27me3水平导致癌症的恶化，并且EZH2活性的抑制可提供治疗益处。许多研究报道，通过siRNA或shRNA直接敲除EZH2或通过SAH水解酶抑制剂3-去氮腺嘌呤A(deazaneplanocinA，DZNep)的治疗间接消耗EZH2均降低癌细胞系在体外的增殖与侵入并降低体内肿瘤生长(Gonzalez等人，2008，GBM2009)。虽然不知道异常EZH2活性导致癌症进展的确切机理，但是许多EZH2靶基因是肿瘤抑制剂，意味着肿瘤抑制剂功能的丧失是关键机理。此外，EZH2在永生化或原代上皮细胞中的过表达促进无贴壁依赖性生长和侵入且需要EZH2催化活性(Kleer等人，ProcNatlAcadSciUSA100:11606-11611,2003；Cao等人Oncogene27:7274-7284,2008)。因此，有力的证据显示，EZH2活性的抑制降低了细胞增殖和侵入。因此，抑制EZH2活性的化合物将可用于治疗癌症。由于位于病毒长末端重复序列(LTR)上的组蛋白的脱乙酰化和甲基化，潜伏的人类免疫缺陷病毒(HIV)前病毒被沉默。使用潜伏感染的JurkatT细胞系的染色质免疫沉淀实验证明EZH2在沉默的HIV前病毒的LTR中以高水平存在，并且在前病毒再活化之后迅速被置换。敲除EZH2诱导高达40％的潜伏HIV前病毒。敲除EZH2也使潜伏前病毒对外部刺激(如T细胞受体刺激)敏化，并且减缓了再激活的前病毒向潜伏期的逆转。类似地，对外部刺激反应不佳的细胞群体携带富集H3K27me3且相对缺乏H3K9me3的HIV前病毒。这些发现表明，PRC2介导的沉默是HIV潜伏期的重要特征，并且组蛋白甲基化抑制剂可能在设计用于根除潜伏HIV池的诱导策略中发挥有用作用(Friedman等人J.Virol.85：9078-9089，2011)。另外的研究已经显示，在前病毒启动子上的H3K27去甲基作用在休眠CD4+T细胞的离体培养物中使潜伏HIV对伏立诺他的作用敏感(Tripathy等人J.Virol.89：8392-8405，2015)。
技术实现思路
本专利技术涉及根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:其中:R1为(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R2为(C1-C3)烷基；和R3为(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、羟基(C1-C8)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C8)烷基-、(C3-C5)环烷基、或(C6-C10)二环烷基，其中所述(C3-C5)环烷基或(C6-C10)二环烷基各自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基。本专利技术另一方面涉及诱导实体瘤的癌细胞凋亡；治疗实体瘤癌症方法。本专利技术另一方面涉及药物制剂，其包含式(I)的化合物和药学上可接受的赋形剂。在另一方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗EZH2介导的疾病的药物中的用途，如诱导癌细胞凋亡。在另一方面，本专利技术提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗EZH2介导的疾病的用途。本专利技术进一步提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为活性治疗物质治疗EZH2介导的疾病的用途。在另一方面，本专利技术提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。在另一方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗EZH2介导的疾病。在另一方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗细胞增殖疾病。在另一方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症，包括治疗实体瘤，例如脑本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.05 US 62/332,131;2016.07.08 US 62/359,904;1.根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:其中:R1为(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R2为(C1-C3)烷基；和R3为(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、羟基(C1-C8)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C8)烷基-、(C3-C5)环烷基、或(C6-C10)二环烷基，其中所述(C3-C5)环烷基或(C6-C10)二环烷基各自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：卤素，羟基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基。2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为(C1-C4)烷基。3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基、乙基、正丙基或甲氧基。4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基。5.根据权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基。6.根据权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C5)环烷基、或(C6-C10)二环烷基，其中所述(C3-C5)环烷基或(C6-C10)二环烷基各自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：卤素和(C1-C4)烷基。7.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基。8.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为(C3-C5)环烷基或(C6-C10)二环烷基，其各自任选取代有一个或两个独立选自以下的基团：卤素和(C1-C4)烷基。9.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为(C3-C5)环烷基，其任选取代有氟或甲基。10.根据权利要求1的化合物，其为：(R)-5-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-2-(1-(1-新戊基哌啶-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]氮杂环庚三烯-4-酮；(R)-2-(1-(1-(环丁基甲基)哌啶-4-基)乙基)-5-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]氮杂环庚三烯-4-酮；(R)-5-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(1-(1-异丁基哌啶-4-基)乙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]氮杂环庚三烯-4-酮；(R)-2-(1-(1-(环戊基甲基)哌啶-4-基)乙基)-5-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]氮杂环庚三烯-4-酮；(R)-5-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(1-(1-(2,2-二甲基丁基)哌啶-4-基)乙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]氮杂环庚三烯-4-酮；(R)-5-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(1-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)乙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]氮杂环庚三烯-4-酮；(R)-2-(1-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)乙基)-5-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]氮杂环庚三烯-4-酮；(R)-5-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-2-(1-(1-((1-甲基环戊基)甲基)哌啶-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[3,2-c]氮杂环庚三烯-4-酮；(R)-2-(1-(1-(双环[2.2.2]辛-1-基甲基)哌啶-4-基)乙基)-5-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-4H...

【专利技术属性】
技术研发人员：SD奈特，LV拉弗朗斯三世，X田，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权第二号有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB