用于抗病毒的新型核苷类逆转录酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及抗病毒的新型核苷类逆转录酶抑制剂的化合物，包含它们的药物组合物，以及它们的制备和用途。具体地，该发明专利技术公开了式(I)所示的稠合嘧啶类化合物以及含有该化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素衍生物的药物组合物。本发明专利技术化合物可用于治疗和/或预防病毒感染性疾病，例如人类免疫缺陷病毒HIV、乙型肝炎病毒HBV。

Novel nucleoside reverse transcriptase inhibitors for antiviral use

The present invention relates to compounds of novel antiviral nucleoside reverse transcriptase inhibitors, including their pharmaceutical compositions, and their preparation and use. Specifically, the invention discloses fused pyrimidine compounds shown in formula (I) and pharmaceutical compositions containing the compound, pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, solvent compounds, hydrates, crystals, prodrugs or isotope derivatives thereof. The compounds of the invention can be used to treat and/or prevent viral infectious diseases, such as human immunodeficiency virus (HIV) and hepatitis B virus (HBV).

【技术实现步骤摘要】
用于抗病毒的新型核苷类逆转录酶抑制剂
本专利技术属于医药领域。具体地，本专利技术涉及一类新型核苷类逆转录酶抑制剂，包含它们的药物组合物，以及它们的制备方法和作为抗病毒药物的用途，特别是治疗和/或预防人类免疫缺陷病毒HIV和/或乙型肝炎病毒HBV的病人的用途。
技术介绍
病毒是一种核酸颗粒，结构极其简单，多数缺乏酶系统，只能依赖宿主细胞复制其核酸和蛋白质，然后装配成病毒颗粒而增殖。病毒感染引起多种疾病，严重危害人类的健康和生命。据不完全统计，约60％流行性传染病是由病毒感染引起的。迄今，全世界已发现的病毒超过3000种，而且新的病毒还在不断被发现。其中发病率高、危害大的病毒感染，如艾滋病，乙/丙型肝炎、巨细胞病毒感染等。艾滋病(AcquiredImmuneDeficiencySyndrome,AIDS)，即获得性免疫缺陷综合征，是由人体免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus,HIV)感染所引起的一种传染病。它是后天性细胞免疫功能出现缺陷而导致严重随即感染及或激发肿瘤并致命的一种疾病。其特征是HIV特异性攻击辅助性T淋巴细胞，造成免疫系统功能进行性破坏，导致各种机会性感染和相关肿瘤的发生。HIV病毒是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(Lentivirus)，属反转录病毒的一种。HIV分为两亚型：HIV-1与HIV-2，在致病能力和传染力方面，HIV-1更强，而HIV-2则基本只存在于西部非洲部分地。因此，目前的抗HIV感染药物研究主要针对HIV-1型。根据联合国艾滋病规划署的最新报告：截止2015年底，全球共有3670万HIV感染者，1100万死亡病例；全球范围内有180万儿童HIV感染者。艾滋病不仅是医学问题，而且已是严重的社会问题，威胁者人类的生存、发展和稳定。所以仍然需要开发新型高效低毒的药物以及药物组合物用于治疗和预防艾滋病。乙型肝炎(hepatitisB)是一种发病率高、感染力强、严重危害人类健康的世界性流行性传染病。目前，全世界约有20亿人感染过乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)，其中3.5亿人成为慢性HBV携带者，全球每年约100万人死于HBV感染相关的肝脏疾病。我国是乙型肝炎的高发区，根根据2002年全国HBV感染者血清流行病学调查，HBsAg的流行率为9.09％，约有1.2亿人携带HBV。其中慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,CHB)患者3000多万。慢性乙肝患者中有15％-25％的危险死于HBV相关性肝脏疾病，包括慢性重型肝病、肝硬化及肝细胞癌，肝硬化失代偿的年发生率约3％，5年累计发生率约16％，其中6％-15％可发展为肝细胞癌(hepaticcellcarcinoma,HCC)。慢性乙肝、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0％-2％、14％-20％和70％-86％。我国每年有30万人以上死于乙肝相关性并发症。此外，婴儿时期感染HBV者，90％以上成为慢性HBV携带者，并且随着年龄的增长演变为慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。HBV的持续复制是造成慢性乙肝患者肝脏炎症持续发展，并导致肝硬化和肝癌发生的重要因素。吉利德研发的TDF(TenofovirDisoproxilFumarate)分别于2001年和2008年被美国食品药品管理局(FDA)批准用于一线药物治疗HIV和HBV感染。TDF极大的提高了细胞的穿透性和口服吸收利用度，也被美国疾控中心推荐用于预防艾滋病的药物。TDF的缺点是在血浆中容易水解为TFV(Tenofovir)；另一方面，对于肾功能缺陷的病人，TDF可能引起肾毒性的风险。为了降低TDF在血浆代谢的TFV浓度，吉利德开发了代谢更稳定的药物TAF(TenofovirAlafenamideFumarate)，TAF的两个复方被FDA批准用于一线药物治疗HIV。TAF治疗HBV方面也取得成功，于2016年11月被FDA批准用于治疗伴有代偿性肝病的HBV患者。TAF和TDF相比在两个方面有显著的区别：(1)TAF在血浆中代谢的TFV浓度比TDF低90％。(2)TAF代谢的TFV浓度在免疫细胞中TDF高4倍。所以TAF在临床上可以使用很低的剂量，显著降低了TDF引起的肾毒性和骨毒性。尽管TAF在临床上使用很低的剂量和很高抗HIV和HBV活性，但是TAF在运转过程中和在血浆中仍有少量的水解，临床上仍然需要开发新的化合物和专一的代谢方式，进一步改善药物在血浆中的稳定性，提高在组织细胞的药物浓度，从而有效降低药物的临床剂量和进一步降低药物的肾毒性和骨毒性，更好的发挥治疗乙肝和艾滋病的临床效果。
技术实现思路
本专利技术提供了一种新的核苷类化合物及包含该化合物的组合物及其用途，其具有更好地抗HIV和HBV活性，可用于治疗和/或预防HIV感染或/和HBV感染，并极大的降低TDF或TAF引起的肾毒性和骨毒性。对此，本专利技术采用的技术方案如下：本专利技术的第一方面中，提供了一种式(I)所示的化合物，其中，R1选自OH或NR5R6；其中R5和R6各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C3-C6碳环基，或者R5和R6与它们相连的氮原子一起形成任选取代的3至6元杂环基；R2和R3独立地选自H、NH2、OH、卤素、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6酰基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C7碳环基、任选取代的C3-C7杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C5-C10杂芳基；R4选自H、卤素、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；Y选自以下结构：其中R7选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6酰基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C7碳环基、任选取代的C3-C7杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C5-C10杂芳基，只要化学上允许；R8和R9独立地选自H、卤素、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C3-C7碳环基；m选自2至6；n选自10至21；或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素衍生物。在另一方面，本专利技术提供了含有本专利技术化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体实施方案中，本专利技术化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中，本专利技术化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本专利技术化合物以预防有效量提供。在另一方面，本专利技术提供了含有本专利技术化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其它治疗剂。在另一方面，本专利技术提供了包含本专利技术化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素变体，和其它治疗剂以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的试剂盒。在另一方面，本专利技术提供了在需要其的受试者中治疗和/或预防病毒感染相关病症的方法，所述方法包括：给予受试者有效量的本专利技术化合物。在具体实施方案中，所述病毒感染选自：人类免疫缺陷病毒HIV感染、乙型肝炎病毒HBV感染。在具体实施方案中，口服、皮下、静脉内本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物，

【技术特征摘要】
2017.12.21 CN 201711395814X1.式(I)化合物，其中，R1选自OH或NR5R6；其中，R5和R6各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C3-C6碳环基，或者R5和R6与它们相连的氮原子一起形成任选取代的3至6元杂环基；R2和R3独立地选自H、NH2、OH、卤素、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6酰基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C7碳环基、任选取代的C3-C7杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C5-C10杂芳基；R4选自H、卤素、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；Y选自以下结构：其中R7选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6酰基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C7碳环基、任选取代的C3-C7杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C5-C10杂芳基，只要化学上允许；R8和R9独立地选自H、卤素、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C3-C7碳环基；m选自2至6；n选自10至21；或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素衍生物。2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(I-1)化合物：其中，R4选自H或任选取代的C1-C6烷基；Y选自以下结构：其中，R7选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C7碳环基或任选取代的C3-C7杂环基，只要化学上允许；m选自2至6；n选自10至21；或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素衍生物。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R4为甲基。4.根据权利要求1-3中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，赵九洋，
申请(专利权)人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44