羟基吡唑类化合物的制备方法及装置制造方法及图纸

本发明专利技术提供了羟基吡唑类化合物的制备方法及装置。该制备方法包括：将烷氧基丙烯酸酯作为原料A，将

Preparation method and device of hydroxypyrazole compounds

The invention provides a preparation method and a device for hydroxypyrazole compounds. The preparation method includes: using alkoxy acrylate as raw material A, and using alkoxy acrylate as raw material A.

【技术实现步骤摘要】
羟基吡唑类化合物的制备方法及装置
本专利技术涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种羟基吡唑类化合物的制备方法及装置。
技术介绍
羟基吡唑类化合物，尤其是其中的1-取代的5-或3-羟基吡唑广泛应用于制备药物或植物除草剂。迄今为止，制备1-取代的5-或3-羟基吡唑的方法通常有以下几种：方法一：将2-甲基-1-(对甲苯磺酰基)-3-吡唑烷酮或2-甲基-1-1-乙酰基-吡唑烷酮[sic]水解(J.Prakt.Chem.313(1971)，115-128和J.Prakt.Chem.313(1971)，1118-1124)。该方法包含了许多步骤，并且复杂。且保护基团的引入和除去是困难的，意味着需要许多额外的步骤并且降低产率。方法二：5-羟基-1-烷基吡唑-4-羧酸烷基酯是通过一种烷氧基亚甲基马来酸二烷基酯与烷基肼环化合成，随后向这种反应产物中加入一无机酸的水溶液，水解，同时完成脱羧基化反应(见JP61257974，JP60051175，JP58174369，JP58140073和JP58140074，及US4643757)。该方法同样包含许多步骤，且除了1-烷基-5-羟基吡唑外，还在反应同时生成目标化合物的区域异构体，必须采用复杂的方法才可将其与目标产物分离。而且，合成中伴随着较低的C产率，因为C4的空间位阻，而使在反应结束时碳原子不得不重新断裂。方法三：丙酸乙酯与甲基肼反应得到5-羟基-1-甲基吡唑(Annalen686(1965)，134-144)。该方法只描述了1-甲基-5-羟基吡唑的制备，不可避免的使用大大过量于化学计量的甲基肼，因此使得该方法是不经济的。另外，反应中同时生成的异构体3-羟基-1-甲基吡唑，不得不在纯化过程中通过复杂的方法从1-甲基-5-羟基吡唑中分离出去。而且，由于丙烯酸酯较贵，因此这种方法是不经济的。方法四：通过肼与丙烯酸酯加成形成的3-肼丙酸酯与醛反应得到相应的腙，随后将腙环化(见JP06166666，JP61229852和JP61268659，及EP240001)。该方法同样也包含许多步骤，流程复杂。且最后一步收率很低，也会产生大量的副产物。方法五：将5-羟基-1-甲基吡唑-3-羧酸热裂解(Chem.Ber.109(1976)，261)。该法采用的热裂解需要高温，并且收率很低，仅为6％方法六：将3-烷氧基丙烯酸酯与甲基肼及乙基肼反应相应的得到1-甲基-5-羟基吡唑和1-乙基-5-羟基吡唑(见JPl89271/86，EP-A-837058)。该方法只能合成1-甲基-5-羟基吡唑，且采用了批次合成工艺，克级的反应就有难以控制的放热现象，反应不适于工业放大。方法七：通过氧化制备3-或5-取代的羟基吡唑(见WO9703969、WO9827062、CN105061322B)。该合成路线需使用各种强弱不同的氧化剂，收率不稳定，后处理复杂，三废多。另外，氧化剂的使用提高了生产放大的风险。除此之外，传统的合成方法均是采用了批次间歇式反应方法，放热现象严重，不适合工业方法。基于以上原因，这些合成路线都无法满足经济的、高效的、安全的制备1-取代5-和3-羟基吡唑的要求。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种羟基吡唑类化合物的制备方法及装置，以解决现有技术中合成羟基吡唑类化合物时无法兼顾经济性、高效性、安全性的问题。为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种羟基吡唑类化合物的制备方法，该羟基吡唑类化合物具有式I或式II所示结构：制备方法包括以下步骤：将烷氧基丙烯酸酯作为原料A，将作为原料B，将原料A和原料B连续通入连续化反应装置中进行连续化反应，并将反应得到的粗产物连续排出连续化反应装置；其中，式I、式II及中，R为H、烷基、不饱和脂肪烃基、芳香基、含有杂原子的烷基、含杂原子的不饱和脂肪烃基或含杂原子的芳香基；分离提纯粗产物，得到羟基吡唑类化合物。进一步地，烷氧基丙烯酸酯为甲氧基丙烯酸甲酯、乙氧基丙烯酸甲酯、乙氧基丙烯酸乙酯、丙氧基丙烯酸甲酯或丙氧基丙烯酸丙酯；优选为甲氧基丙烯酸甲酯，将原料A和与原料B连续通入连续化反应装置中进行连续化反应的步骤包括：将烷氧基丙烯酸酯作为原料A；将溶解于溶剂中形成混合溶液，将混合溶液作为原料B；将原料A和原料B分别连续通入连续化反应装置中进行连续化反应；更优选地，溶剂选自水、醋酸、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇及异丙醇中的一种或多种。进一步地，当羟基吡唑类化合物具有式II所示的结构时，在连续化反应的过程中，同时向连续化反应装置中通入碱液；优选地，碱液为无机碱和/或有机碱，更优选无机碱为NaOH水溶液和/或KOH水溶液，有机碱为三乙胺、二乙基丙胺及二异丙基乙基胺中的一种或多种。进一步地，连续化反应装置为连续盘管反应器或CSTR连续反应器。进一步地，式I、式II及中，R为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；优选地，通入连续化反应装置中的烷氧基丙烯酸酯和之间的摩尔比为1:1～1.2。进一步地，通入连续化反应装置的过程中，原料A的进料速度为5～50g/min，原料A和原料B在连续化反应装置中的保留时间为20～40min。进一步地，连续化反应的反应温度为100～150℃。进一步地，分离提纯粗产物的步骤包括：将粗产物连续通入析晶-过滤装置中依次进行连续化析晶和连续化过滤，得到羟基吡唑类化合物。进一步地，连续化析晶的步骤中，将粗产物在10～20℃下保留20～40min，以使粗产物中的羟基吡唑类化合物冷却析出。根据本专利技术的另一方面，还提供了一种羟基吡唑类化合物的制备装置，该羟基吡唑类化合物具有式I或式II所示结构：上述制备装置包括：第一供料装置，用于连续供应烷氧基丙烯酸酯作为原料A；第二供料装置，用于连续供应作为原料B，其中，式I、式II及中，R为H、烷基、不饱和脂肪烃基、芳香基、含有杂原子的烷基、含杂原子的不饱和脂肪烃基或含杂原子的芳香基；连续化反应装置，具有进料口和排料口，进料口分别与第一供料装置和第二供料装置相连，连续化反应装置用于使原料A和原料B进行连续化反应，并排出反应生成的粗产物；分离提纯装置，与排料口相连，分离提纯装置用于对粗产物进行分离提纯以得到羟基吡唑类化合物。进一步地，制备装置还包括第二供料装置还具有溶剂进口，制备装置还包括第三供料装置，第三供料装置与溶剂进口相连，用于提供溶剂以使溶解于溶剂中形成混合溶液，并将混合溶液作为原料B。进一步地，当羟基吡唑类化合物具有式II所示的结构时，制备装置还包括第四供料装置，第四供料装置与连续化反应装置的进料口相连，用于供应碱液。进一步地，连续化反应装置为连续盘管反应器或CSTR连续反应器。进一步地，分离提纯装置为析晶-过滤装置。本专利技术提供的羟基吡唑类化合物的制备方法如下：将烷氧基丙烯酸酯作为原料A，将作为原料B，将原料A和原料B连续通入连续化反应装置中进行连续化反应，并将反应得到的粗产物连续排出连续化反应装置；其中，式I、式II及中，R为H、烷基、不饱和脂肪烃基、芳香基、含有杂原子的烷基、含杂原子的不饱和脂肪烃基或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种羟基吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述羟基吡唑类化合物具有式I或式II所示结构：

【技术特征摘要】
1.一种羟基吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述羟基吡唑类化合物具有式I或式II所示结构：所述制备方法包括以下步骤：将烷氧基丙烯酸酯作为原料A，将作为原料B，将所述原料A和所述原料B连续通入连续化反应装置中进行连续化反应，并将反应得到的粗产物连续排出所述连续化反应装置；其中，所述式I、所述式II及所述中，R为H、烷基、不饱和脂肪烃基、芳香基、含有杂原子的烷基、含杂原子的不饱和脂肪烃基或含杂原子的芳香基；分离提纯所述粗产物，得到所述羟基吡唑类化合物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述烷氧基丙烯酸酯为甲氧基丙烯酸甲酯、乙氧基丙烯酸甲酯、乙氧基丙烯酸乙酯、丙氧基丙烯酸甲酯或丙氧基丙烯酸丙酯；优选为甲氧基丙烯酸甲酯，将所述原料A和所述与所述原料B连续通入所述连续化反应装置中进行所述连续化反应的步骤包括：将所述烷氧基丙烯酸酯作为所述原料A；将所述溶解于溶剂中形成混合溶液，将所述混合溶液作为所述原料B；将所述原料A和所述原料B分别连续通入所述连续化反应装置中进行所述连续化反应；更优选地，所述溶剂选自水、醋酸、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇及异丙醇中的一种或多种。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，当所述羟基吡唑类化合物具有所述式II所示的结构时，在所述连续化反应的过程中，同时向所述连续化反应装置中通入碱液；优选地，所述碱液为无机碱和/或有机碱，更优选所述无机碱为NaOH水溶液和/或KOH水溶液，所述有机碱为三乙胺、二乙基丙胺及二异丙基乙基胺中的一种或多种。4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述连续化反应装置为连续盘管反应器或CSTR连续反应器。5.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式I、所述式II及所述中，R为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；优选地，通入所述连续化反应装置中的所述烷氧基丙烯酸酯和所述之间的摩尔比为1:1～1.2。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，卢江平，张恩选，申慰，闫红磊，李广泽，
申请(专利权)人：凯莱英医药化学阜新技术有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21