用于检测生物大分子的电子装置制造方法及图纸

用于确定来源于生物样品的生化物质和大分子的性质的装置，包括整合在单片式平台上的流体控制单元(204)和大分子测量单元(203)。还公开了使用经固定的磁性颗粒(710)测量大分子性质的装置和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于检测生物大分子的电子装置本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2016年6月20日提交的美国临时申请No.62/352,450的权益，其通过引用以其整体并入本文。
本专利技术涉及用于确定大分子性质的装置和方法。该装置包括整合在单片式平台上的流体控制单元和大分子测量单元。还公开了使用经固定的磁性颗粒测量大分子性质的装置和方法。
技术介绍
确定生物样品中生化物质和大分子的性质对医学很重要。需要提供源自生物样品的大分子的通用且稳健的测量，其简单且方便。专利技术概述根据本专利技术，大分子测量装置包括电子传感结构；交界部结构，其位于电子传感结构之上；大分子测量结构，其位于交界部结构之上，其中大分子测量结构包括多个大分子测量池；以及流体控制结构，其位于大分子测量结构之上。根据本专利技术，制造大分子测量装置的方法，其包括提供大分子测量单元，其中大分子测量单元包括电子传感结构、位于电子传感结构之上的交界部结构和位于交界部结构之上的大分子测量结构；提供流体控制单元，其中流体控制单元包括载体、位于载体之上的释放层和位于释放层之上的流体控制结构；以及键合流体控制结构至大分子测量结构。根据本专利技术，制备大分子测量池的方法包括施加真空至测量池、用气体吹扫测量池或其组合。根据本专利技术，用于测量大分子的装置，其包括测量室，其中测量室包括电极，所述电极包含能够与大分子相互作用以引起电极可检测的响应的变化的分子；反应室，其流体连接至测量室且流体连接至一个或多个微流体通道；以及磁体，其被配置为在反应室中产生磁场。根据本专利技术，用于测量大分子的方法，其包括引入磁性颗粒至反应室中，其中磁性颗粒包括被配置为使生物样品的细胞结合至磁性颗粒的分子；用磁场使磁性颗粒固定于反应室中；暴露经固定的磁性颗粒至生物样品以结合细胞；洗涤包含结合的细胞的经固定的磁性颗粒；暴露结合的细胞至化学物质以产生包含由细胞表达的大分子的溶液；引入包含所表达的大分子的溶液至测量室中；和测量测量室中的大分子。根据本专利技术，诊断肺结核的方法，其包括根据本专利技术的方法测量干扰素-γ。附图说明本领域技术人员将理解，本文描述的附图仅用于说明目的。附图不意图限制本公开的范围。图1示出了样品处理芯片的顶视图，该样品处理芯片包括血液采集入口、样品制备单元和样品测量单元。图2示出了根据本公开的大分子测量装置的实例的横截面视图。图3A-图3D示出了在制造根据本专利技术的大分子测量装置期间的组件的横截面视图。图4是示出根据本公开制备大分子测量池的方法中的步骤的流程图。图5A-图5F示出了在制备含纳米孔的脂质双层期间大分子测量池的横截面视图。图6-图11说明了根据本公开提供的方法使用经固定的磁性颗粒测量大分子期间的步骤。图6示出了根据本公开提供的方法使用磁性颗粒测量大分子的微流体系统的顶视图。图7示出了根据本专利技术的方法由磁性颗粒提供到反应室中的引入。图8示出了根据本公开提供的方法将生物样品引入含有经固定的磁性颗粒的反应室中。图9示出了根据本公开提供的方法将洗涤缓冲液引入含有与经固定的磁性颗粒结合的细胞的反应室中。图10示出了根据本公开提供的方法将细胞刺激化学物质引入含有与经固定的磁性珠粒结合的细胞的反应室中。图11示出了根据本公开提供的方法从反应室向测量室中引入溶液。现在参考根据本专利技术的装置和方法。所公开的实施方案不意图限制权利要求。相反，权利要求旨在涵盖所有的替代、修改和等同物。专利技术详述本公开提供的大分子测量装置包括整合在单个单片式平台上的样品制备单元和信号测量单元。如图1所示，装置可包括可具有用于生物样品如血液的收集入口的样品制备单元，以及整合在样品处理芯片上的信号测量单元。该装置可以是一次性的或可重复使用的。样品制备单元可以被配置以收集生物样品，以纯化溶液中的目标生化物质，以操纵溶液中生物分子的浓度，以调节溶液的温度，以调节溶液的pH，以调节溶液的组成，和/或以调节溶液的压力。生物样品可以是例如血液。样品尺寸可以是例如小于10μL、小于5μL或小于2μL。纯化后，处理的样品尺寸可以是，例如小于10nL、小于1nL、小于100fL或小于10fL。信号测量单元可包括子单元，其被配置为检测目标生化物质、目标大分子或其组合的性质。生化物质或大分子可以是例如蛋白、细胞因子、寡核苷酸如脱氧核糖核酸或核糖核酸，或任何前述物质的组合。纯化工艺可包括使用具有预定性质的纳米颗粒和基于分子量的分子分离。纯化可包括洗涤和使用选择性和受控吸收。信号测量方法包括在使用或不使用其它标记物的情况下，使用生物、化学或物理信号。信号测量单元可包括子单元，其被配置为控制生化物质或大分子的运动、形状和位置。信号测量可包括测量大分子的不同性质。信号测量可包括使用不同的测量方法。测量的性质的空间分辨率可以是例如小于1nm或小于0.2nm。由信号测量单元检测的信号可以由电子、质子、离子、空穴、光子、声子或任何前述物质的组合产生。本公开提供的装置可包括流体控制单元和大分子测量单元。流体控制单元可以包括用于提供可以使用测量单元测量的大分子的子系统。样品制备可以涉及取得生物样品如血液样品，从生物样品中提取大分子，并纯化一种或多种目标大分子。可将一种或多种纯化的或浓缩的目标大分子引入测量单元中。样品制备单元可以连接至大分子测量装置，所述大分子测量装置包括流体控制单元和大分子测量单元。流体控制单元和测量单元可以被密封，以允许在宽范围的压力下操作装置。例如，装置与环境的内部体积之间的压差可以为10-7Pa至700kPa。控制压力的能力可以促进去除或消除附着至装置内表面的气体。空气和/或气体可以附着至浸没在水溶液中的疏水性表面上、或浸没在非极性溶剂中的亲水性表面上、或浸没在非极性溶剂中的疏水性/疏油性表面上，以形成气泡。气泡的存在会不利地影响溶液流动，导致在溶液和表面之间形成层，并且可能影响电极和溶液之间的电接触质量。氧气还可以化学降解大分子。例如，有机材料可能易于氧化，并且某些化学相互作用(诸如抗体-抗原结合、转录和从头组装)的动力学可以取决于溶解气体的组成和浓度。去除氧气可以防止大分子诸如核苷酸、脂质和抗体氧化。减少溶解气体的量和含量可以增加装置中使用的试剂的保存期限，并且可以提高测量的精确性和再现性。在使用之前，可以通过向流体控制单元和测量单元施加真空来从内部体积中去除空气，并且随后用合适的气体吹扫，以便于去除附着在装置内表面的残留氧气和其它气体。在从系统中去除残余气体之后，装置的内部体积可以填充有气体，诸如N2。可以使用不同的气体和真空/压力方案来制备流体控制单元和测量单元。由于样品制备单元和测量单元的内侧壁包含不同的材料，因此使用不同的气体和不同的压力方案以从单元中去除残余气体诸如氧气是有用的。大分子测量装置的一个实例示于图2中。该装置包括流体控制单元504和包括结构501/502/503的测量单元。测量单元包括电子传感结构201，其可包括硅CMOS电子器件。电子交界部结构202位于电子传感结构201之上。电子交界部结构202包括电极，诸如由绝缘体205(如SiO2)分隔开的阳极207和阴极206。阳极207和阴极206电互连至电子传感结构201的元件。测量结构203位于交界部结构202之上并包括限定各个测量池210的绝缘体208。测量结构2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.大分子测量装置，其包括：电子传感结构；交界部结构，其位于所述电子传感结构之上；大分子测量结构，其位于所述交界部结构之上，其中所述大分子测量结构包括多个大分子测量池；和流体控制结构，其位于所述大分子测量结构之上。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.20 US 62/352,4501.大分子测量装置，其包括：电子传感结构；交界部结构，其位于所述电子传感结构之上；大分子测量结构，其位于所述交界部结构之上，其中所述大分子测量结构包括多个大分子测量池；和流体控制结构，其位于所述大分子测量结构之上。2.如权利要求1所述的大分子测量装置，其中所述电子传感结构包括硅-CMOS电子器件。3.如权利要求1所述的大分子测量装置，其中，所述交界部结构包括电极；和所述电极中的每一个将大分子测量池互连至所述电子传感结构。4.如权利要求1所述的大分子测量装置，其中所述大分子测量结构包括一个或多个流动通道，所述流动通道流体连接至所述多个大分子测量池中的每一个。5.如权利要求1所述的大分子测量装置，其中所述大分子测量结构包括阴极，其中所述阴极电连接至所述多个大分子测量池中的每一个并且电连接至所述电子传感结构。6.如权利要求1所述的大分子测量装置，其中，所述流体控制结构包括多个通道和多个阀；和所述多个通道和所述多个阀被配置为引导气体、流体、膜组分和/或大分子至所述多个大分子测量池以及从所述多个大分子测量池引导气体、流体、膜组分和/或大分子。7.如权利要求1所述的大分子测量装置，其包括多个储器，所述多个储器流体连接至所述流体控制结构。8.如权利要求1所述的大分子测量装置，其中所述电子传感结构、所述交界部结构、所述大分子测量结构和所述流体控制结构中的每一个与外部环境隔绝，其内压范围为1E10-7Pa至700kPa。9.制造大分子测量装置的方法，其包括：提供大分子测量单元，其中所述大分子测量单元包括电子传感结构、位于所述电子传感结构之上的交界部结构和位于所述交界部结构之上的大分子测量结构；提供流体控制单元，其中所述流体控制单元包括载体、位于所述载体之上的释放层和位于所述释放层之上的流体控制结构；和使所述流体控制结构键合至所述大分子测量结构。10.如权利要求9所述的方法，其包括在键合后从所述流体控制结构去除所述载体和所述释放层。11.如权利要求9所述的方法，其中使用半导体加工方法制造所述大分子测量单元。12.如权利要求9所述的方法，其中使用半导体工艺方法制造所述流体控制单元。13.如权利要求9所述的方法，其中键合包括聚合物至氧化物键合。14.如权利要求9所述的方法，其中所述大分子测量单元通过包括以下的步骤制造：制造电子传感结构；在所述电子传感结构上制造交界部结构；和在所述交界部结构上制造大分子测量结构。15.如权利要求9所述的方法，其中所述流体控制单元通过包括以下的步骤制造：提供载体；使释放层沉积在所述载体上；和在所述释放层上制造流体控制结构。16.制备大分子测量池的方法，其包括施加真空至所述测量池、用气体吹扫所述测量池或上述步骤的组合。17.如权利要求16所述的方法，其中制备所述大分子测量池包括从所述测量池去除氧气。18.如权利要求16所述的方法，其中所述真空压力为1E10-7Pa至0Pa。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊戈尔·伊万诺夫，艾伯特·楚恩，牛立程，田辉，
申请(专利权)人：阿克斯比尔公司，
类型：发明
国别省市：美国,US