The present invention relates to compounds [hereinafter referred to as compounds (C)] or their N_oxides, pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvents, stereoisomers suitable for use as kinase inhibitors according to formula (I). In formula (I), A, R1, R2, R3', R4', R4', X, Y, Z, T are defined by the claims. The present invention also relates to methods for inhibiting protein kinase activity in vitro, including contacting protein kinase with compounds of formula (I) or their N oxide, pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvents or stereoisomers. The present invention also relates to compounds of formula (I) and their use as medicines, as well as to therapies for diseases mediated by protein kinases selected below or methods for treating diseases mediated by protein kinases selected below: cancer, inflammatory diseases, cardiovascular diseases, diseases caused by viruses, circulatory diseases, fibroplasia diseases and pain allergic diseases.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为蛋白激酶抑制剂的腺嘌呤衍生物
本专利技术属于药物化学和制药领域。
技术介绍
细胞通过信号传导和转录网络(也称为信号转导途径)处理环境信号，最终适当调控了输出基因。蛋白激酶几乎在所有信号转导途径中起着关键作用。激酶的关键作用通过代表着最庞大的蛋白质家族之一的人类基因组编码518种蛋白激酶这一事实而凸显出来。激酶是一种酶，其将磷酸基团从高能供体分子，例如三磷酸腺苷(ATP)转移至特定底物，该过程称为磷酸化。底物(无论是蛋白质、脂肪还是碳水化合物)的磷酸化状态可以影响其活性、反应性和与其他分子的结合能力。因此，激酶在代谢、细胞信号传导、蛋白质调控、细胞运输、分泌过程和许多其他细胞途径中是至关重要的。越来越认识到涉及蛋白激酶的信号转导途径的失调可能与许多疾病的产生或发展有关。对激酶进行抑制并由此抑制磷酸化能够治疗这些疾病。因此，开发可以调节疾病相关途径的新种类的细胞可渗透配体或蛋白激酶抑制剂是治疗的重要领域。在磷酸化过程中，磷酸基团通常加到蛋白质的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸上。因此，蛋白激酶抑制剂可以通过磷酸化被抑制的氨基酸来细分或表征：大多数激酶既作用于丝氨酸又作用于苏氨酸，酪氨酸激酶作用于酪氨酸，并且某些激酶作用于这三种氨基酸。还有使其他氨基酸磷酸化的蛋白激酶，如组氨酸激酶。激酶与例如癌症、炎性疾病、心血管疾病、病毒引起的疾病、循环系统疾病和纤维增生性疾病等疾病有关，并且激酶在疼痛致敏中也起重要作用。从进化上讲，炎症是对创伤、组织损伤和感染做出响应而开始的保守的宿主反应。它以空间-时间协调的方式引起组织稳态和血流的变化、免疫细胞活化和迁移以及细胞因子和介质的分...
【技术保护点】
1.一种用作激酶抑制剂的根据通式(I)的化合物[以下称为化合物(C)]或者其N‑氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.04 EP 16305530.41.一种用作激酶抑制剂的根据通式(I)的化合物[以下称为化合物(C)]或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，其中：每个A独立地选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由卤素、NO2、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、S(O)3R11、P(O)(OR11)2、SO2NR11COR12、SO2NR11CO2R12、SO2NR11CON(R11)2、NR11COR12、NR11CO2R12、NR11CON(R11)2、NR11C(NR11)NHR11、COR11、CON(R11)2、CONR11SO2R12、NR11SO2R12、SO2NR11CO2R12、OCONR11SO2R12、OC(O)R11、C(O)OCH2OC(O)R11和OCON(R11)2组成的组，并且每个任选的烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代基进一步任选地被卤素、NO2、烷基、环烷基、芳基、CF3、N(R11)2、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、NR11COR12、NR11SO2R12、COR11、CON(R11)2、NR11CON(R11)2、OC(O)R11、OC(O)N(R11)2、S(O)3R11、P(O)(OR11)2、SR11、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、CN或OR11取代；并且其中，R11和R12各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和CF3组成的组，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基任选地被卤素、烷基、环烷基、杂环基、单烷基氨基或二烷基氨基、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基或杂芳基取代；X和Y各自彼此独立且在每次出现时选自O、C、S、NR7；并且其中，R7选自氢，任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-12烷基；每个z是O、S、N-CN、N-OR8；并且其中，R8选自氢，任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-12烷基；R1和R2各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基和C2-15炔基、OR13、SR13或N(R13)2组成的组，其中，所述C1-15烷基、C2-15烯基，C2-15炔基任选地被卤素原子、芳基或芳烷基取代，其中，每个R13彼此独立地选自氢或任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-12烷基；并且j是0～7范围内的整数；前提条件是当j＝0且Y＝NR7时，则A和R7可以一起形成饱和或不饱和的环状部分；R3、R3’、R4和R4’各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基和C2-15炔基组成的组，其中，所述C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基任选地被卤素原子、芳基或芳烷基取代；每个T选自由O、S、NR9和式(T-a)～式(T-e)所示的二价部分组成的组，其中，第二连接点可为环状体系的任何碳原子，其中，虚线键代表任选的双键；并且其中，R9选自氢或任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-12烷基；每个R”在每次出现时独立选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基和C2-15炔基组成的组，其中，所述C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基任选地被卤素原子、芳基或芳烷基取代；并且每个p1是0～4范围内的整数；每个p2是0～6范围内的整数；每个p3是0～8范围内的整数；每个p4是0～10范围内的整数；每个p5是0～8范围内的整数；每个k是0～7范围内的整数；每个I是0～1范围内的整数；并且每个m是0～7范围内的整数，并且前提条件是：k和m的和等于或大于1；每个杂环是选自由(B-a)～(B-d)组成的组中的经修饰的核碱基：其中：Rc和Rc，各自独立且在每次出现时选自由氢、卤素、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组，其中，所述烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自卤素或烷基的一个或多个取代基取代；并且每个c是0～2范围内的整数；每个Ra独立地选自由氢、卤素、CF3、N(R14)2、CN、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组，其中，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自卤素、C1-15烷基或O-C1-6烷基的一个或多个取代基取代；并且其中，每个R14彼此独立地选自氢、C1-15烷基或环烷基；优选地，每个Ra独立地选自由氢、卤素、N(R14)2、杂环基和杂芳基组成的组，其中，所述杂环基和杂芳基任选地被选自卤素或C1-4烷基的一个或多个取代基取代；优选地，每个R14彼此独立地选自氢、C1-4烷基或环烷基；或优选地，每个Ra是C1-15烷基、C1-15环烷基、C2-15烯基、C2-15炔基，更优选地，每个Ra是C1-10烷基、C1-6环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，每个X1独立地选自由氢、卤素和N(Rb)2组成的组，其中，Rb是氢或者任选取代有卤素原子、芳基、杂环基或芳烷基的C1-15烷基，优选地，Rb选自氢或任选取代有芳基、杂环基或芳烷基的C1-5烷基，最优选地，Rb是氢；每个X2选自氢或任选取代有选自卤素、任选地被选自卤素、C1-15烷基或O-C1-6烷基的一个或多个取代基的C1-15烷基，优选地，X2是氢或C1-4烷基；每个X3选自氢，卤素或任选取代有选自卤素、C1-15烷基或O-C1-6烷基的一个或多个取代基的C1-15烷基，优选地，X3是氢、卤素或C1-4烷基；每个U独立地选自N或C-Rd，其中，Rd是氢、C1-5烷基或卤素；优选地U是N或Rd是氢或卤素的C-Rd；更优选地，U是N。2.根据权利要求1的用作激酶抑制剂的根据通式(I)的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，其中，化合物(C)中的A独立地选自以下部分：3.一种化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，其中，所述化合物(C)是选自式(II)～式(V)的化合物[以下称为类别(I)的化合物(C)]：其中：每个Ra独立地选自由氢、卤素、CF3、N(R14)2、CN、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组，其中，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自卤素、C1-15烷基或O-C1-6烷基的一个或多个取代基取代；并且其中，每个R14彼此独立地选自氢、C1-15烷基或环烷基；优选地，每个Ra独立地选自由氢、卤素、N(R14)2、杂环基和杂芳基组成的组，其中，所述杂环基和杂芳基任选地被选自卤素或C1-4烷基的一个或多个取代基取代；优选地，每个R14彼此独立地选自氢、C1-4烷基或环烷基；或优选地，每个Ra是C1-15烷基、C1-15环烷基、C2-15烯基、C2-15炔基，更优选地，每个Ra是C1-10烷基、C1-6环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基；每个U独立地选自由N或C-Rd组成的组，其中，Rd是氢、C1-5烷基或卤素；优选地U是N或Rd是氢或卤素的C-Rd；更优选地U是N；R’和R”’各自彼此独立且在每次出现时选自卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR21、N(R21)2、OC(R21)2O、OC(R21)2C(R21)2O、SO2R22或SO2N(R21)2，其中，所述烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基进一步任选地被选自卤素、烷基、环烷基、芳基、N(R21)2、CON(R21)2、SO2R22或CN的一个或多个取代基取代；其中，R21和R22各自独立地选自由氢、C1-5烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组，其中，所述烷基、杂环基、芳基和芳烷基取代基任选地被卤素或杂环基取代；并且其中，R’可以与芳基的两个碳原子连接形成双环体系；或者，当W是氮时，R’可以连接到芳基的一个碳原子和氮原子上形成双环体系，并且n是0～4的整数，优选地，n是0～3范围内的整数；并且i是0～4范围内的整数，优选地，i是0或1；R1’、R2’、R3和R3’各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-10烷基和C2-10烯基组成的组，其中，所述烷基和烯基任选地被卤素原子、芳基或芳烷基取代；优选地，R1’、R2’、R3和R3’各自彼此独立且在每次出现时选自氢或C1-4烷基；R1”和R2”各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-10烷基、OR23和N(R23)2组成的组，其中，所述烷基任选地被卤素原子或芳基取代，其中，每个R23彼此独立地选自氢或任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-10烷基组成的组；优选地，R1”和R2”各自彼此独立且在每次出现时选自由氢；C1-5烷基；OR23，其中每个R23彼此独立地选自氢或C1-4烷基组成的组：Rb和Rb'各自彼此独立且在每次出现时选自氢或任选取代有卤素原子、芳基、杂环基或芳烷基的C1-15烷基；优选地，Rb和Rb'各自彼此独立且在每次出现时各自选自氢或任选取代有芳基、杂环基或芳烷基的C1-5烷基，最优选地，Rb是氢；每个R7独立地选自氢或者例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基等的C1-6烷基；优选地，R7是氢；每个k...
【专利技术属性】
技术研发人员：多米尼克·苏拉劳克斯，克莱尔·阿米娅布尔，瑞米·圭尔龙，
申请(专利权)人：BCI制药公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE
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