钯催化的间位-C-H官能化的通用型配体制造技术

公开了一类单保护的3‑氨基‑2‑羟基吡啶(MPAHP)配体，其使用降冰片烯作为瞬时介体，能够使苯胺、酚、苯乙酸和生物相关的杂环化合物进行间位‑C‑H芳基化。对于杂芳基底物和杂芳基碘偶联配偶体，说明了这种间‑芳基化方法在制药工业中的适用性，这是通过使用MPAHP配体实现的技术。通过开发间位‑C‑H胺化反应和间位‑C‑H炔基化反应也说明了MPAHP配体实现其他间位‑C‑H官能化过程的使能性质。

Palladium-Catalyzed Meta-C-H Functionalized Universal Ligands

A single protected 3 amino 2 hydroxypyridine (MPAHP) ligand is disclosed, which uses norbornene as an instantaneous mediator to enable the meta C H aromatization of aniline, phenol, phenylacetic acid and biologically related heterocyclic compounds. For heteroaryl substrates and heteroaryl iodine coupling ligands, the applicability of this meta-arylation method in pharmaceutical industry is illustrated, which is achieved by using MPAHP ligands. The enabling properties of MPAHP ligands for other meta-C_H functionalization processes are also illustrated by developing meta-C_H amination reactions and meta-C_H Alkynylation reactions.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】钯催化的间位-C-H官能化的通用型配体政府支持本专利技术是在政府支持下由国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的NIGMS1R01GM102265项目下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。
本专利技术考虑了在反应性底物和芳族或杂芳族碘化物之间形成碳-碳(C-C)键的方法，以及促进亲电子键形成反应的试剂。更特别地，新的C-C键形成在芳族或杂芳族底物分子上，该分子通常通过使用钯催化剂、作为底物的一部分的导向基团、被溶解或分散在反应混合物中的定向配体，将亲电取代基引导至已存在于底物上的取代基的邻位或对位而不是间位。
技术介绍
自1965年以来，已经对环钯化反应进行了广泛的研究3。最近，Pd(II)催化的C-H活化反应已经证明通过Pd(II)/Pd(0)、Pd(II)/Pd(IV)和Pd(II)/Pd(II)催化循环与各种碳-碳和碳-杂原子键形成反应相容4-6。然而，能够促进C-H裂解和随后的官能化步骤的通用型配体仍然很少，并且主要限于单保护的氨基酸(MPAAs)和吡啶/喹啉基配体7。由于有效的CH官能化通常需要配体和与金属中心配位的底物之间的协同关系，因此必须开发与各种导向基团匹配的配体，使得组装的配合物在裂解许多底物类别中的C-H键中具有反应性7。这个事实最近在开发广泛有用的降冰片烯介导的间位-选择性C-H官能化方面的努力中被举例说明，其中先前开发的配体支架已经证明不足以促进与两种重要类型的底物：苯胺和酚的反应性。使用降冰片烯作为介体的间芳基化的一般途径如下所示，其中“DG”是导向基团，Ln是配体，Ar-I是芳基碘偶联配偶体。来自Catellani反应8，9的降冰片烯插入步骤先前已成功地与钯催化的C-H活化组合以实现吲哚的选择性C-H官能化10，11。最近，这个关键步骤与邻位-定向的C-H激活相结合，通过中继过程实现了净间位官能化12-14。这种新兴的间位-C-E官能化战略的进一步发展仍然是重大而又重要的挑战，因为它是对其他方法进行补充以实现对芳烃的定向间位-官能化15-23。
技术实现思路
本专利技术构思了形成反应产物的方法，所述反应产物含有在芳族反应性底物化合物环上预先存在的取代基的间位处与芳基或杂芳基取代基键合的碳-碳(C-C)键并且特别是在该反应中有用的经取代的3-氨基-2-羟基-吡啶配体。所构思的方法包括将反应混合物加热至约70℃至约120℃的温度的步骤。所述反应混合物含有i)所述式I的芳族反应性底物化合物，其溶解或分散在1大气压下沸点为约40℃至约200℃的非水溶剂中，其进一步含有溶解或分散于其中的ii)催化量的Pd(II)催化剂，iii)式III的经取代的3-氨基-2-羟基-吡啶配体基于反应性底物的摩尔数，以约10至约50摩尔％存在，iv)式II的烯键式不饱和双环化合物，其作为瞬时介体以超过所述反应性底物的量存在，v)基于所述反应性底物的量的约1.5至约5当量的氧化剂，以及vi)约1.1至约10当量的经碘取代的芳基或杂芳基偶联剂(Ar-I)。将所述温度保持足够的时间以在所述取代基的间位进行C-C键形成，并形成其结构式如式IA所示的反应产物在所述反应产物中，所述经碘取代的芳基或杂芳基偶联剂可以是未另外经取代的。替代地，所述经碘取代的芳基偶联剂a)在间位和对位用一个或两个取代基进一步取代，所述一个或两个取代基独立地选自：卤素(氟、氯、溴或碘)，直链、支链或环状的C1-C7烃基，C1-C7-烃氧基(C1-C7-O-)，C1-C7-烃基硫代(C1-C7-S-)，氰基，硝基，全氟-C1-C3-烃基，羧基C1-C7-烃基，C1-C7-烃酰基(hydrocarboyl)(酰基)，被保护的羟基，直链、支链或环状的被保护的经羟基取代的C1-C7-烃基，二-(C1-C7-烃基)C1-C7-烃基膦酸酯，被保护的氨基，其中保护基团含有至多10个的碳原子且胺氮不具有反应性氢，和包含3或4个加成的环原子的稠合环，并且b)在邻位被羧基C1-C7-烃基或NH-C1-C7-烃基取代。经碘取代的杂芳基偶联剂可以进一步用一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自除碘以外的卤素，直链、支链或环状的C1-C7-烃基，C1-C7-烃氧基(C1-C7-O-)，C1-C7-烃基硫代(C1-C7-S-)，全氟-C1-C3-烃基，羧基C1-C7-烃基，C1-C7-烃酰基(酰基)，稠合环，所述稠合环包含3或4个加成的环原子并且其中存在的任何氮原子不含反应性氢。所述芳族反应性底物化合物具有如下式I所示的结构式：其中，环A是杂芳环(heteroaromatic)或碳环芳环结构，其中X所示的键位于环的1-位，而在所述1-位键合的取代基构成所述环上预先存在的取代基。从所述1位开始顺时针旋转的环位置是键合氢(H)的所述邻位，而从所述邻位开始顺时针的键合另一个氢(H)的下一个位置是所述间位，并且是形成新的C-C键的位置。所述环A含有单环或两个稠合环，其具有总共5至10个环原子并且其中与X键合的环是芳族的并且与该芳环稠合的任何其他环独立地为芳族或脂族。作为环A的全部或者部分的杂芳环结构含有一个、两个或三个能独立地为氮、氧或硫原子的杂原子。所述环A任选地还含有1、2或3个与环原子键合的除了氢(H)以外的取代基。这些任选的取代基当存在时选自除碘(氟、氯或溴)以外的卤素，直链或支链的或包含与直链或支链键合的4-至6-元环的C1-C7-烃基，C1-C7-烃氧基(C1-C7-O-)，C1-C7-烃基硫代(C1-C7-S-)，C1-C2-烃基二氧基，氰基，硝基，全氟-C1-C3-烃基，羧基C1-C7-烃基，C1-C7-烃酰基(酰基)，被保护的氨基，其中保护基团含有至多10个碳原子，和稠合环。在结构式I中，n为零(0)或1，使得括号内的亚甲基Y当n为零时不存在，并且当n为1时存在。当n为1时，X为O(氧)或NPG(与保护基团键合的氮)，当n为零时，X为NPG或CH2(亚甲基)。环B是杂芳族单个6元环或稠合的6，6-或5，6-元环系统，其含有所描述的氮原子和1或2个其他氮环原子。当n为0或1时，Z为碳，而(a)当n为0，并且(b)所示的双键不存在并且在虚线的位置处被双键替代时，Z为氮。环B任选地还包含除氢化物(H)之外的与所述环原子键合的1、2或3个取代基。这些任选的取代基当存在时选自直链、支链或包含与直链或支链C1-C3-取代基键合的4-至6-元环的C1-C7烃基，C1-C7-烃基氧基，三氟甲基-C1-C3-烃基，三氟甲基-C1-C3-烃氧基，和稠合环。所述反应混合物还包含瞬时介体，所述瞬时介体是式II的烯键式不饱和双环化合物其中，A是CH2，C＝O或O，R5，R6，R7，R8，R9和R10各自独立地为H，C1-C6-烃基，C1-C6-烃氧基，C1-C6-烃基羧酸酯，C1-C6-烃酰基，R5加R6和R7加R8中的一者或两者与它们所键合的碳原子一起形成一个或两个羰基，或R5和R6，或R7和R8中的各一个(oneeach)与它们所键合的原子一起形成另外的4-6元脂环或芳环，所述另外的4-6元脂环或芳环本身能用选自C1-C6-烃基、C1-C6-烃氧基、C1-C6-烃基羧酸酯和硝基中的一个或两个取代基独立地取代。在反应混合物中存在的所述经取代的3-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种形成反应产物的方法，所述反应产物含有与在芳族反应性底物化合物环上预先存在的取代基的间位处与芳基或杂芳基取代基键合的碳‑碳(C‑C)键，所述方法包括以下步骤：a)将反应混合物加热至约70℃至约120℃的温度，所述反应混合物含有i)所述式I的芳族反应性底物化合物，其溶解或分散在1大气压下沸点为约40℃至约200℃的非水溶剂中，其进一步含有溶解或分散于其中的ii)催化量的Pd(II)催化剂，iii)式III的配体，其基于反应性底物的摩尔数，以约10摩尔％至约50摩尔％存在，iv)式II的烯键式不饱和双环化合物，其作为瞬时介体以超过所述反应性底物的量存在，v)基于所述反应性底物的量的约1.5至约5当量的氧化剂，以及vi)约1.1至约10当量的经碘取代的芳基或杂芳基偶联剂(Ar‑I)；和b)将所述温度保持足够的时间以在所述取代基的间位进行C‑C键形成，并形成其结构式如式IA所示的反应产物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.18 US 62/324,0871.一种形成反应产物的方法，所述反应产物含有与在芳族反应性底物化合物环上预先存在的取代基的间位处与芳基或杂芳基取代基键合的碳-碳(C-C)键，所述方法包括以下步骤：a)将反应混合物加热至约70℃至约120℃的温度，所述反应混合物含有i)所述式I的芳族反应性底物化合物，其溶解或分散在1大气压下沸点为约40℃至约200℃的非水溶剂中，其进一步含有溶解或分散于其中的ii)催化量的Pd(II)催化剂，iii)式III的配体，其基于反应性底物的摩尔数，以约10摩尔％至约50摩尔％存在，iv)式II的烯键式不饱和双环化合物，其作为瞬时介体以超过所述反应性底物的量存在，v)基于所述反应性底物的量的约1.5至约5当量的氧化剂，以及vi)约1.1至约10当量的经碘取代的芳基或杂芳基偶联剂(Ar-I)；和b)将所述温度保持足够的时间以在所述取代基的间位进行C-C键形成，并形成其结构式如式IA所示的反应产物其中，所述经碘取代的芳基或杂芳基偶联剂是未另外经取代的，或者，所述经碘取代的芳基偶联剂在间位和对位用一个或两个取代基进一步取代，所述一个或两个取代基独立地选自：卤素(氟、氯、溴或碘)，直链、支链或环状的C1-C7烃基，C1-C7-烃氧基(C1-C7-O-)，C1-C7-烃基硫代(C1-C7-S-)，氰基，硝基，全氟-C1-C3-烃基，羧基C1-C7-烃基，C1-C7-烃酰基(酰基)，被保护的羟基，直链、支链或环状的被保护的经羟基取代的C1-C7-烃基，二-(C1-C7-烃基)C1-C7-烃基膦酸酯，被保护的氨基，其中保护基团含有多达10个的碳原子且胺氮不具有反应性氢，和包含3或4个加成的环原子的稠合环，并且在邻位具有羧基C1-C7-烃基或NH-C1-C7-烃基；或者所述经碘取代的杂芳基偶联剂进一步用一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自除碘以外的卤素，直链、支链或环状的C1-C7-烃基，C1-C7-烃氧基(C1-C7-O-)，C1-C7-烃基硫代(C1-C7-S-)，全氟-C1-C3-烃基，羧基C1-C7-烃基，C1-C7-烃酰基(酰基)，稠合环，所述稠合环包含3或4个加成的环原子并且其中存在的任何氮原子不含反应性氢；所述芳族反应性底物化合物具有如下式I所示的结构式：其中，环A是杂芳环或碳环芳环结构，其中所示的导到X的键位于环的1-位，而在所述1-位键合的取代基构成所述环上预先存在的取代基，键合氢(H)的从所述1位开始顺时针旋转的环位置是所述邻位，键合另一个氢(H)的从所述邻位开始顺时针的下一个位置是所述间位，并且是形成新的C-C键的位置，所述环A含有单环或两个稠合环，其具有总共5至10个环原子并且其中与X键合的环是芳环并且与该芳环稠合的任何其他环独立地为芳族或脂族的，并且其中杂芳环结构含有一个、两个或三个能独立地为氮、氧或硫原子的杂原子，所述环A任选地还含有1、2或3个与环原子键合的除了氢(H)以外的取代基，所述取代基选自除碘(氟、氯或溴)以外的卤素，直链或支链的或包含与直链或支链键合的4-至6-元环的C1-C7-烃基，C1-C7-烃氧基(C1-C7-O-)，C1-C7-烃基硫代(C1-C7-S-)，C1-C2-烃基二氧基，氰基，硝基，全氟-C1-C3-烃基，羧基C1-C7-烃基，C1-C7-烃酰基(酰基)，其中保护基团含有多达10个碳原子的被保护的氨基，和稠合环；n为零(0)或1，使得当n为零时括号内的亚甲基Y不存在，并且当n为1时存在，当n为1时，X为O(氧)或NPG(与保护基团键合的氮)，当n为零时，X为NPG或CH2(亚甲基)，环B是杂芳族单个6元环或稠合的6,6-或5,6-元环系统，其含有所描述的氮原子和1或2个其他氮环原子，当n为0或1时，Z为碳，而(a)当n为0，并且(b)所示的双键不存在并且在虚线的位置处被双键替代时，Z为氮，所述环B任选地还包含除氢化物(H)之外的与所述环原子键合的1、2或3个取代基，所述取代基选自直链、支链或包含与直链或支链C1-C3-取代基键合的4-至6-元环的C1-C7烃基，C1-C7-烃基氧基，三氟甲基-C1-C3-烃基，三氟甲基-C1-C3-烃氧基，和稠合环；所述瞬时介体是式II的烯键式不饱和双环化合物其中，A是CH2，C＝O或O，R5，R6，R7，R8，R9和R10各自独立地为H，C1-C6-烃基，C1-C6-烃氧基，C1-C6-烃基羧酸酯，C1-C6-...

【专利技术属性】
技术研发人员：于金泉，
申请(专利权)人：斯克利普斯研究院，
类型：发明
国别省市：美国,US