通过联合施用CCR1拮抗剂与PD-1抑制剂或PD-L1拮抗剂降低肿瘤负荷制造技术

本发明专利技术提供了用于减轻患有如三阴性乳腺癌的实体肿瘤癌的受试者的肿瘤负荷、肿瘤生长、肿瘤进展和/或转移的方法。该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的PD‑L1抑制剂或PD‑1抑制剂与阻断CCR1的小分子趋化因子受体拮抗剂的组合。

Reduction of tumor load by combined application of CCR1 antagonist with PD-1 inhibitor or PD-L1 antagonist

The present invention provides a method for reducing the tumor load, tumor growth, tumor progression and/or metastasis of subjects with solid tumor cancer such as triple negative breast cancer. The method includes administering a combination of a therapeutic effective dose of PD_L1 inhibitor or PD_1 inhibitor and a small molecule chemokine receptor antagonist blocking CCR1 to subjects in need.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过联合施用CCR1拮抗剂与PD-1抑制剂或PD-L1拮抗剂降低肿瘤负荷相关申请的交叉引用本申请是根据35U.S.C.§119(e)要求2016年4月7日提交的美国临时申请No.62/319,689的优先权，该申请通过引用整体并入本文。关于对联邦政府资助的研究和开发的专利技术权利的声明不适用。提交在压缩磁盘上的“序列表”，“表格”或“计算机程序列表附录”不适用。
技术介绍
癌性肿瘤利用多种机制来逃避身体的天然细胞毒性免疫反应，使得肿瘤被免疫系统所耐受。这些机制包括功能失调的T细胞信号传导、抑制性调节细胞和免疫检查点，其通常用于下调适应性免疫应答的强度并保护健康组织免受间接损伤。例如，通过将骨髓来源性抑制细胞(MDSC)募集到肿瘤及其周围的微环境，肿瘤产生免疫抗性，特别是特异性针对对肿瘤抗原的T细胞。MDSC表达趋化因子受体如趋化因子受体CCR1，并具有免疫抑制功能。MDSC在肿瘤抑制免疫反应的能力中起关键作用。这种抑制的另一个关键组成部分是免疫检查点的激活，这反过来又限制了T细胞的活化和向肿瘤的浸润。免疫检查点是指免疫系统的抑制通路，其对于维持自身耐受和控制外周组织中的免疫应答是必要的，以最小化间接组织损伤。程序性死亡蛋白-1(PD-1)是众多免疫检查点受体之一，其由活化的T细胞表达并介导免疫抑制。PD-1的配体包括程序性死亡配体-1(PD-L1)和程序性死亡配体-2(PD-L2)，其在抗原呈递细胞以及许多人癌细胞上表达。PD-L1和PD-L2可以在与PD-1结合后下调T细胞活化和细胞因子分泌。已经显示PD-1/PD-L1相互作用抑制剂可以介导有效的抗肿瘤活性并且对治疗某些癌症是有效的。CCR1的抑制与降低骨髓瘤骨病小鼠模型中的肿瘤负荷有关(Dairaghi等，Blood，2012,12(7)：1449-1457)。仍然需要对诸如实体瘤癌的癌症进行有效治疗。
技术实现思路
在一方面，本文提供了用于治疗患有实体瘤癌的受试者的方法。该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的CCR1趋化因子受体拮抗剂和治疗有效量的PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。另一方面，本文提供了用于治疗患有实体瘤癌的受试者的组合物。该组合物包含治疗有效量的CCR1趋化因子受体拮抗剂和治疗有效量的PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，以及药学上可接受的载体或赋形剂。在另一方面，本文提供了用于治疗患有实体瘤癌的受试者的试剂盒。该试剂盒包含治疗有效量的CCR1趋化因子受体拮抗剂和治疗有效量的PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，以及用于有效给药的说明书。根据以下详细说明和附图，本专利技术的其他目的、特征和优点对于本领域技术人员而言是显而易见的。附图的简要说明图1A-1E显示来自乳腺癌患者的样品中趋化因子受体CCR1(CCL3、CCL5和CCL7)、PD-L1和CCR1的配体的表达水平。在三阴性乳腺癌患者中观察到CCL5(RANTES；图1A)、CCL7(MCP-3；图1B)和PD-L1的表达(图1D)显著升高。CCL3(MIP-1α)的表达水平描绘于图1C中。图1E显示CCR1和PD-L1表达在人乳腺癌患者样品中很好的相关性。图2描绘了可用作鼠三阴性乳腺癌模型的4T1乳腺癌小鼠模型。图3A-3E说明CCR1拮抗剂与抗PD-L1抗体的组合疗法减少侵袭性转移性肿瘤(例如，建立的4T1肿瘤)的进展。对4T1乳腺癌小鼠施用载体(图3A)、单独的CCR1拮抗剂(图3B)、单独的PD-L1抗体(图3C)，或CCR1拮抗剂和PD-L1抗体的组合(图3D)。图3E中最终肿瘤重量的比较表明联合疗法在最小化或减少肿瘤进展方面是有效的。图4A和4B显示CCR1拮抗剂降低携带4T1肿瘤的小鼠的肺转移。图4A表明，与施用载体的类似小鼠相比，施用CCR1拮抗剂的小鼠每肺的转移结节较少。图4B提供肺中转移结节的图像。图5A-5C显示粒细胞髓源性抑制细胞(G-MDSC)存在于携带4T1肿瘤的小鼠中。G-MDSC在这些小鼠的血液(图5A)和脾脏(图5B)中显著增加。在血液和脾脏中也观察到单核细胞髓源性抑制细胞(M-MDSC)的轻微增加。渗透4T1肿瘤的大多数免疫细胞是G-MDSC(图5C)。图6A和6B显示携带4T1肿瘤的小鼠脾脏中大多数表达CCR1的细胞是G-MDSC。图6A中提供了流式细胞术分析。图6B显示表达CCR1的细胞的百分比最高是G-MDSC。图7A和7B说明肿瘤重量与G-MDSC和CD8阳性T细胞的比例之间的相关性。图7比较肿瘤浸润免疫细胞中G-MDSC的百分比和肿瘤重量。图7B比较肿瘤浸润免疫细胞中CD8+T细胞的百分比和肿瘤重量。图8A和8B显示CCR1拮抗剂和PD-L1mAb的组合疗法降低G-MDSC水平(图8A)，但不降低在携带4T1肿瘤的小鼠的血液中M-MDSC水平(图8B)。图9A-9D显示施用载体、CCR1拮抗剂、PD-L1mAb和组合疗法后浸润4T1肿瘤的G-MDSC、M-MDSC、CD8T细胞和B细胞的水平。图9A显示CCR1拮抗剂降低G-MDSC向4T1肿瘤的浸润。图9B显示经处理的小鼠中4T1肿瘤的M-MDSC浸润水平。图9C显示单独用CCR1拮抗剂或与PD-L1mAb组合处理的小鼠中CD8T细胞浸润到4T1肿瘤中的增加。图9D显示B细胞浸润到经处理小鼠的4T1肿瘤中的水平。图10描绘了CCR1介导的G-MDSC向肿瘤微环境募集的示意图。图10还显示了该途径如何促进肿瘤进展。具体实施方式I.导言本文提供了通过给有此需要的受试者施用CCR1拮抗剂和PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂的组合疗法来治疗癌症(如实体瘤癌)的方法、组合物和试剂盒。本专利技术部分基于CCR1拮抗剂与PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂的组合的协同作用，其减轻或降低肿瘤负荷、肿瘤进展和/或转移。在一些情况下，单独包含CCR1拮抗剂的疗法可以减少转移，例如肺转移。II.定义如本文使用的术语“一”、“一种”或“该”不仅包括具有一个成员的方面，而且还包括具有多个成员的方面。例如，除非上下文另有明确规定，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括所指物复数。因此，例如，提及“一细胞”包括多个这样的细胞，并且提及“该药剂”包括本领域技术人员已知的一种或多种药剂等。术语“约”和“大约”通常是指考虑到测量的性质或精度，所测量的量的可接受程度的误差。典型的，示例的误差程度在给定值或值范围的20％以内，优选10％以内，更优选在5％以内。或者，特别是在生物系统中，术语“约”和“大约”可以表示在一个数量级内的数值，优选在给定值的5倍以内，更优选在给定值的2倍以内。除非另有说明，此处给出的数值量是近似值，这意味着当没有明确说明时可以推断术语“约”或“大约”。除非另有说明，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即C1-8表示一至八个碳)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”是指具有一个或多个双键的不饱和烃基。类似地，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的不饱和烃基。这种不饱和烃基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患有实体瘤癌的受试者的方法，所述方法包括：向有此需要的受试者施用治疗有效量的CCR1趋化因子受体拮抗剂和治疗有效量的PD‑1抑制剂或PD‑L1抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.07 US 62/319,6891.一种治疗患有实体瘤癌的受试者的方法，所述方法包括：向有此需要的受试者施用治疗有效量的CCR1趋化因子受体拮抗剂和治疗有效量的PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。2.如权利要求1的方法，其中施用CCR1趋化因子受体拮抗剂和PD-1抑制剂。3.如权利要求1的方法，其中施用CCR1趋化因子受体拮抗剂和PD-L1抑制剂。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中CCR1趋化因子受体拮抗剂具有式(IIIb1a)：其中每个A是N或CH且至少一个A是N；R1是卤素；R3选自C1-8烷基、C3-8环烷基和C2-8烯基；R8为C1-8烷基；或者其药学上可接受的盐。5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中CCR1趋化因子受体拮抗剂选自：或其药学上可接受的盐。6.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中CCR1趋化因子受体拮抗剂选自：或其药学上可接受的盐。7.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中CCR1趋化因子受体拮抗剂选自：或其药学上可接受的盐。8.如权利要求1、2或4至7中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂选自派姆单抗、纳武单抗、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110，其生物类似物，其生物增强物及其生物等效物。9.如如权利要求1、3或4至7中任一项所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂选自德瓦鲁单抗、阿特朱单抗、艾维路单抗、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、CA-327、STI-1014、KY-1003，其生物类似物，其生物增强物及其生物等效物。10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中同时施用CCR1趋化因子受体拮抗剂和PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。11.如权利要求10所述的方法，其中CCR1趋化因子受体拮抗剂和PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂以组合制剂施用。12.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中顺序施用CCR1趋化因子受体拮抗剂和PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。13.如权利要求12所述的方法，其中先施用CCR1趋化因子受体拮抗剂，再施用PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。14.如权利要求12所述的方法，其中先施用PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，后施用CCR1趋化因子受体拮抗剂。15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中口服施用CCR1趋化因子受体拮抗剂，静脉内施用PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述受试者是人受试者。17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中实体瘤癌选自脑癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌、骨癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、肉瘤、黑色素瘤、癌和淋巴瘤。18.如权利要求1-16中...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·沙罗，H·荣格，T·J·沙尔，张朋烈，
申请(专利权)人：凯莫森特里克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US