稳定的液体药物制剂制造技术

根据本发明专利技术的稳定的液体药物制剂含有：抗体或其抗原结合片段；表面活性剂；糖或其衍生物；和缓冲剂。根据本发明专利技术的稳定的液体药物制剂具有低粘度，同时含有高含量的抗体，基于在加速条件和极端条件下的优异稳定性，其具有优异的长期储存稳定性，并且可以被皮下施用。

Stable liquid pharmaceutical preparations

A stable liquid pharmaceutical preparation according to the present invention contains: antibodies or antigen binding fragments; surfactants; sugars or derivatives thereof; and buffers. The stable liquid pharmaceutical preparation according to the present invention has low viscosity and contains high content of antibodies. Based on the excellent stability under accelerated and extreme conditions, it has excellent long-term storage stability and can be subcutaneously applied.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定的液体药物制剂
本专利技术涉及稳定的液体药物制剂。
技术介绍
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种参与全身炎症的细胞信号传导蛋白(细胞因子)，并且是一种介导急性期应答的细胞因子。TNF-α与不同的疾病和病症相关，包括败血症、感染、自身免疫疾病和移植排斥。TNF-α刺激免疫应答并引起与自身免疫异常相关的许多临床问题，如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、成人克罗恩病、小儿克罗恩病、银屑病、银屑病关节炎等。可以使用TNF-α抑制剂治疗这种异常。英夫利昔单抗是一种可以作为TNF-α抑制剂起作用的嵌合单克隆抗体。将含有该抗体的常规制剂制备成冷冻干燥的粉末，使用根据每种疾病确定的剂量方案，使其重构、稀释和静脉内注射。例如，Remicade商标公开了含有英夫利昔单抗、蔗糖、聚山梨醇酯80和磷酸钠的冷冻干燥制剂。对于静脉内注射，它公开了向冷冻干燥制剂中加入可注射水的重构(reconstitution)步骤，以及采用含有氯化钠的可注射盐水稀释重构制剂的步骤。然而，如上所述的常规制剂的施用方式(冷冻干燥→重构→稀释→静脉内施用)存在的问题在于昂贵、复杂、并且由于频繁施用引起患者的不适、排斥，以及副作用，还在于施用该制剂的人仅限于受过医学训练的人。阿达木单抗也是一种可以作为TNF-α抑制剂起作用的人单克隆抗体。含有阿达木单抗的液体制剂公开在例如Humira商标中。此外，韩国专利申请公开号10-2014-0134689公开了一种含有阿达木单抗、磷酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露糖醇、氯化钠和聚山梨醇酯80的液体制剂(实施例1)，以及一种改进的液体制剂，其含有阿达木单抗、磷酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘露糖醇、精氨酸、氯化钠和聚山梨醇酯80(实施例2)。然而，在上述含有NaCl或KCl作为等渗剂的液体药物制剂的情况中，可能出现如沉淀和凝胶化的问题，并且当抗体浓度低至约50mg/ml时，施用频率和施用周期可能受到限制。因此，需要一种稳定的液体药物制剂，其能够克服上述常规液体药物制剂的问题，并且含有作为TNF-α抑制剂的抗体，特别是英夫利昔单抗。
技术实现思路
技术问题本专利技术的一个目的是提供一种稳定的液体药物制剂，其具有低粘度，同时含有高含量的抗体。本专利技术的另一个目的是提供一种液体药物制剂，基于在加速条件和苛刻条件下的优异稳定性，其具有优异的长期储存稳定性。本专利技术的另一个目的是提供一种可以被皮下施用的稳定的液体药物制剂。技术方案根据本专利技术的一个实施方案的一种稳定的液体药物制剂，其含有：(A)抗体或其抗原结合片段；(B)表面活性剂；(C)糖或其衍生物；和(D)缓冲剂。在本专利技术的一个实施方案中，抗体(A)可包含结合TNF-α的抗体。在本专利技术的一个实施方案中，抗体(A)可包含英夫利昔单抗、阿达木单抗、PEG化赛妥珠单抗Fab片段、戈利木单抗或其混合物。在本专利技术的一个实施方案中，抗体(A)可包含嵌合的人-小鼠IgG单克隆抗体。在本专利技术的一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段(A)可包含：轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含含有SEQIDNO：1所示氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO：2所示氨基酸序列的CDR2结构域和含有SEQIDNO：3所示氨基酸序列的CDR3结构域；所述重链可变区包含含有SEQIDNO：4所示氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO：5所示氨基酸序列的CDR2结构域和含有SEQIDNO：6所示氨基酸序列的CDR3结构域。在本专利技术的一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段(A)可包含：具有SEQIDNO：7所示氨基酸序列的轻链可变区；和具有SEQIDNO：8所示氨基酸序列的重链可变区。在本专利技术的一个实施方案中，抗体(A)可包含：具有SEQIDNO：9所示氨基酸序列的轻链；和具有SEQIDNO：10所示氨基酸序列的重链。在本专利技术的一个实施方案中，可含有的抗体或其抗原结合片段(A)的浓度为10至200mg/ml。在本专利技术的一个实施方案中，表面活性剂(B)可包含聚山梨醇酯、泊洛沙姆或其混合物。在本专利技术的一个实施方案中，表面活性剂(B)可包含聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、或其两种或多种的混合物。在本专利技术的一个实施方案中，表面活性剂(B)可包含聚山梨醇酯80。在本专利技术的一个实施方案中，可含有的表面活性剂(B)的浓度为0.02至0.1％(w/v)。在本专利技术的一个实施方案中，糖(C)可包含单糖、二糖、低聚糖、多糖或其两种或多种的混合物，以及糖衍生物(C)可包含糖醇、糖酸或其混合物。在本专利技术的一个实施方案中，糖或其衍生物(C)可包含山梨糖醇、甘露糖醇、海藻糖、蔗糖或其两种或多种的混合物。在本专利技术的一个实施方案中，可含有的糖或其衍生物(C)的浓度为1至10％(w/v)。在本专利技术的一个实施方案中，缓冲剂(D)可包含乙酸盐或组氨酸。在本专利技术的一个实施方案中，缓冲剂(D)可具有的浓度为1至50mM。在本专利技术的一个实施方案中，所述制剂可具有的pH为4.0至5.5。在本专利技术的一个实施方案中，所述制剂可不含天冬氨酸、赖氨酸、精氨酸或其混合物。在本专利技术的一个实施方案中，所述制剂可不含NaCl、KCl、NaF、KBr、NaBr、Na2SO4、NaSCN、K2SO4或其混合物。在本专利技术的一个实施方案中，所述制剂可不含螯合剂。在本专利技术的一个实施方案中，所述制剂在40℃±2℃下储存1个月后测量可有0.5cp至10cp的粘度，或者在5℃±3℃下储存6个月后测量可具有0.5cp至5cp的粘度。根据本专利技术的一个实施方案的一种稳定的液体药物制剂，其可包含：(A)抗体或其抗原结合片段，其包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含含有SEQIDNO：1所示氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO：2所示氨基酸序列的CDR2结构域和含有SEQIDNO：3所示氨基酸序列的CDR3结构域；所述重链可变区包含含有SEQIDNO：4所示氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO：5所示氨基酸序列的CDR2结构域和含有SEQIDNO：6所示氨基酸序列的CDR3结构域；(B)表面活性剂；(C)糖或其衍生物；和(D)包含乙酸盐或组氨酸的缓冲剂。根据本专利技术的一个实施方案的一种稳定的液体药物制剂，其可包含：(A)90至145mg/ml的抗体或其抗原结合片段，其包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含含有SEQIDNO：1所示氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO：2所示氨基酸序列的CDR2结构域和含有SEQIDNO：3所示氨基酸序列的CDR3结构域；所述重链可变区包含含有SEQIDNO：4所示氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO：5所示氨基酸序列的CDR2结构域和含有SEQIDNO：6所示氨基酸序列的CDR3结构域；(B)0.02至0.1％(w/v)的表面活性剂；(C)1至10％(w/v)的糖或其衍生物；和(D)1至50mM的包含乙酸盐或组氨酸的缓冲剂。在本专利技术的一个实施方案中，所述稳定的液体药物制剂可用于皮下施用。在本专利技术的一个实施方案中，所述稳定的液体药物制剂在使用前可不经历重构(reconstitution)步骤、稀释(dilution)步骤或两者。根据本专利技术的一个实施方案的一种预填充本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种稳定的液体药物制剂，其含有：(A)抗体或其抗原结合片段；(B)表面活性剂；(C)糖或其衍生物；和(D)包含乙酸盐或组氨酸的缓冲剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.30 KR 10-2016-00830391.一种稳定的液体药物制剂，其含有：(A)抗体或其抗原结合片段；(B)表面活性剂；(C)糖或其衍生物；和(D)包含乙酸盐或组氨酸的缓冲剂。2.根据权利要求1所述的稳定的液体药物制剂，其中所述抗体(A)包含结合TNF-α的抗体。3.根据权利要求1或2所述的稳定的液体药物制剂，其中所述抗体(A)包含英夫利昔单抗、阿达木单抗、PEG化赛妥珠单抗Fab片段、戈利木单抗或其混合物。4.根据权利要求1至3中任一项所述的稳定的液体药物制剂，其中所述抗体(A)包含嵌合的人-小鼠IgG单克隆抗体。5.根据权利要求1至4中任一项所述的稳定的液体药物制剂，其中所述抗体或其抗原结合片段(A)包含：轻链可变区，所述轻链可变区包含含有SEQIDNO：1所示氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO：2所示氨基酸序列的CDR2结构域和含有SEQIDNO：3所示氨基酸序列的CDR3结构域；和重链可变区，所述重链可变区包含含有SEQIDNO：4所示氨基酸序列的CDR1结构域、含有SEQIDNO：5所示氨基酸序列的CDR2结构域和含有SEQIDNO：6所示氨基酸序列的CDR3结构域。6.根据权利要求1至5中任一项所述的稳定的液体药物制剂，其中所述抗体或其抗原结合片段(A)包含：具有SEQIDNO：7所示氨基酸序列的轻链可变区；和具有SEQIDNO：8所示氨基酸序列的重链可变区。7.根据权利要求1至6中任一项所述的稳定的液体药物制剂，其中所述抗体(A)包含：具有SEQIDNO：9所示氨基酸序列的轻链；和具有SEQIDNO：10所示氨基酸序列的重链。8.根据权利要求1至7中任一项所述的稳定的液体药物制剂，其中含有的抗体或其抗原结合片段(A)的浓度为10至200mg/ml。9.根据权利要求1至8中任一项所述的稳定的液体药物制剂，其中所述表面活性剂(B)包含聚山梨醇酯、泊洛沙姆或其混合物。10.根据权利要求1至9中任一项所述的稳定的液体药物制剂，其中所述表面活性剂(B)包含聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、或其两种或多种的混合物。11.根据权利要求1至10中任一项所述的稳定的液体药物制剂，其中所述表面活性剂(B)包含聚山梨醇酯80。12.根据权利要求1至11中任一项所述的稳定的液体药物制剂，其中含有的表面活性剂(B)的浓度为0.02至0.1％(w/v)。13.根据权利要求1至12中任一项所述的稳定的液体药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：李晙源，韩元镕，金水晶，吴俊锡，金昭英，洪秀贤，申妍暻，
申请(专利权)人：赛特瑞恩股份有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国,KR