哌嗪-2,5-二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及哌嗪‑2,5‑二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的哌嗪‑2,5‑二酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为治疗剂，特别是作为催产素拮抗剂，用于治疗或预防已知或显示抑制催产素会产生有益效应的疾病或病症的用途。其中通式(I)中各基团的定义与说明书中的定义相同。

Piperazine-2,5-dione derivatives, their preparation methods and their applications in medicine

The invention relates to piperazine 2,5 Dione derivatives, a preparation method thereof and its application in medicine. Specifically, the present invention relates to a piperazine-2,5-dione derivative shown in general formula (I), its preparation method and pharmaceutical composition containing the derivative, and its use as a therapeutic agent, especially as an oxytocin antagonist, for the treatment or prevention of diseases or diseases known or showing beneficial effects of inhibiting oxytocin. The definitions of each group in formula (I) are the same as those in the specification.

【技术实现步骤摘要】
哌嗪-2,5-二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
本专利技术属于医药领域，涉及一种新的哌嗪-2,5-二酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为治疗剂，特别是作为催产素拮抗剂，用于治疗或预防已知或显示抑制催产素会产生有益效应的疾病或病症的用途。
技术介绍
催产素(oxytocin：OT)是一种环状九肽，通常由下丘脑室旁核合成，并经由脑垂体后叶释放。OT具有广泛的生理功能，包括社会联系、有性生殖、分娩等。OT通过与其特异性受体(oxytocinreceptors；OTRs)结合而发挥生理作用。OT受体的浓度与自发性子宫活动相关，与非妊娠期相比，妊娠期间人子宫肌层催产素受体mRNA水平，在孕32周和分娩时分别升高100倍和300倍。在分娩过程中，催产素与其受体结合可产生强大功效，产生强烈子宫收缩，有利于胎儿分娩。但是，不合时宜的宫缩，会导致流产和早产。早产是常见的产科并发症，是导致新生儿死亡率的一个重要原因。已有研究表明催产素在哺乳动物特别是人的分娩中起主要的作用，下调催产素或阻断催产素与其受体的结合，可阻断催产素对子宫的直接(收缩)和间接(增加前列腺素合成)作用。也有研究表明早产患者比同孕龄妇女具有更高的催产素敏感性和催产素受体密度。因此，使用催产素受体拮抗剂阻断催产素与其受体的作用，是抗早产的一种重要途径。目前，已有一些抗催产素作用的药物用于临床研究，这类安宫保胎药主要包括β-2-肾上腺素激动剂(如利托君，ritodrine)、硫酸镁和乙醇，但由于这些药物具有不同程度的毒副作用，如利托君可引起婴儿的心动过速、肾素分泌增加、高血糖症，硫酸镁在高于治疗范围4-8mg/dL的血浆浓度时，会引起心脏传导和神经肌肉传导的抑制、呼吸阻滞等问题，大大限制了这些药物的使用(Thorton,S.etal.,ExperimentalPhysiology2001；86,297-302)。Atosiban是OT的一种肽拮抗剂，与大多数肽一样，由于肠道降解作用，导致口服生物利用度低。因此开发用于催产素受体的小分子拮抗剂有望解决这类问题。但由于催产素受体与加压素受体(包括V1a受体，V1b受体，V2受体)的结构非常相似，其中V1a受体和V2受体主要在外周表达，分别具有调节血压和肾脏功能，V1b受体主要在脑和下垂体中表达，可控制促肾上腺皮质激素和β-脑内啡的释放。因此，出于安全性的考虑，高选择性OTR拮抗剂是以后开发中必须考虑的关键问题(AlanD.Borthwick.J.Med.Chem.2010,53,6525–6538)。目前公开了一系列的OTR拮抗剂的专利申请，其中包括：WO2005028452、WO2005082866、WO2006077496、WO2006092731、WO2006100588和WO2006100557。但高选择性的OTR拮抗剂仍是开发的重点。经过不断努力，本专利技术人设计具有通式(I)所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物对OTR具有高选择性抑制作用
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环A选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和稠合环烷基；环B为芳基或杂芳基；G1为N或CR5；G2选自O、NR6和CR7R8；R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R2为烷基，其中所述的烷基任选进一步被选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环氧基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R5选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-COR9、-COOR9和-S(O)mR9；R6选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-COR9、-COOR9和-S(O)mR9；R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-COR9、-COOR9和-S(O)mR9；R9选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；m为0、1或2；n为0、1、2、3或4；s为0、1或2；且t为0、1、2或3。在本专利技术的一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物为通式(II)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中，环B、G1、G2、R1～R3、n和s如通式(I)中所定义。在本专利技术的另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物为通式(III)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环B、G1、G2、R1～R3、n和s如通式(I)中所定义。在本专利技术的另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物，其中环B为5元杂芳基，其中含有1～2个选自N、O、S的杂原子，优选为噁唑基，更优选在本专利技术的另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物为通式(IV)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：G1、G2、R1～R3、n和s如通式(I)中所定义。在本专利技术的另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物，其中选自：和其中，R5～R8如通式(I)中所定义。在本专利技术的另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物，其中R1为氢原子。在本专利技术的另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物，其中R2为烷基，，优选为C1-12烷基，更优选为C1-6烷基，更优选为在本专利技术的另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物，其中R3为氢原子或烷基，优选为C1-12烷基，更优选为C1-6烷基。在本专利技术的另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物，其中R5为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、或-COOR9，其中R9为氢原子或烷基。在本专利技术的另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的通式(I)所示的化合物，其中R6为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、或-COOR9，其中R9为氢原子或烷基。本专利技术的化合物包括其所有构象异构体，例如顺式和反式异构体；以及其所有旋光异构体和立体异构体及其混合物。本专利技术的化合物具有不对称中心，因此存在不同的对映异构体与非对映异构体。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物：

【技术特征摘要】
2017.07.27 CN 20171062293231.一种通式(I)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环A选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和稠合环烷基；环B为芳基或杂芳基；G1为N或CR5；G2选自O、NR6和CR7R8；R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R2为烷基，其中所述的烷基任选进一步被选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环氧基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R5选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-COR9、-COOR9和-S(O)mR9；R6选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-COR9、-COOR9和-S(O)mR9；R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-COR9、-COOR9和-S(O)mR9；R9选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；m为0、1或2；n为0、1、2、3或4；s为0、1或2；且t为0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中，环B、G1、G2、R1～R3、n和s如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环B、G1、G2、R1～R3、n和s如权利要求1中所定义。4.根据权利要求1～3中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中环B为5元杂芳基，其中含有1～2个选自N、O、S的杂原子，优选为噁唑基，更优选5.根据权利要求1～4中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IV)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：G1、G2、R1～R3、n和s如权利要求1中所定义。6.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：李心，张志高，谢志超，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32