一种帕博西林关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种帕博西林关键中间体4‑{6‑[6‑(1‑丁氧基‑乙烯基)‑8‑环戊基‑5‑甲基‑7‑氧代‑7,8‑二氢吡啶并(2,3‑d)嘧啶‑2‑基氨基]‑吡啶‑3‑基}哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯的制备方法，将4‑{6‑[6‑溴‑8‑环戊基‑5‑甲基‑7‑氧代‑7,8‑二氢‑吡啶并(2,3‑d)嘧啶‑2‑基氨基]‑吡啶‑3‑基}‑哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯和丁基乙烯基醚进行加压闷罐反应，提高了反应温度，缩短了反应时间，控制杂质的生成，提高了产品的纯度。本发明专利技术采用闷罐反应有利于易挥发的丁基乙烯基醚充分参与反应，提高反应收率。本发明专利技术的制备方法制得产品纯度高，收率高，重现性好，易于实现，适合工业化生产。

Preparation of a key intermediate of Pabocillin

\u672c\u53d1\u660e\u516c\u5f00\u4e86\u4e00\u79cd\u5e15\u535a\u897f\u6797\u5173\u952e\u4e2d\u95f4\u4f534\u2011{6\u2011[6\u2011(1\u2011\u4e01\u6c27\u57fa\u2011\u4e59\u70ef\u57fa)\u20118\u2011\u73af\u620a\u57fa\u20115\u2011\u7532\u57fa\u20117\u2011\u6c27\u4ee3\u20117,8\u2011\u4e8c\u6c22\u5421\u5576\u5e76(2,3\u2011d)\u5627\u5576\u20112\u2011\u57fa\u6c28\u57fa]\u2011\u5421\u5576\u20113\u2011\u57fa}\u54cc\u55ea\u20111\u2011\u7532\u9178\u53d4\u4e01\u916f\u7684\u5236\u5907\u65b9\u6cd5\uff0c\u5c064\u2011{6\u2011[6\u2011\u6eb4\u20118\u2011\u73af\u620a\u57fa\u20115\u2011\u7532\u57fa\u20117\u2011\u6c27\u4ee3\u20117,8\u2011\u4e8c\u6c22\u2011\u5421\u5576\u5e76(2,3 _d) pyrimidine 2 amino group pyridine 3 piperazine 1 tert-butyl formate and butyl vinyl ether reacted under pressure in a closed tank. The reaction temperature was increased, reaction time was shortened, impurity formation was controlled, and purity of the product was improved. The closed tank reaction is beneficial to the full participation of volatile butyl vinyl ether in the reaction and to the improvement of the reaction yield. The preparation method of the invention has high purity, high yield, good reproducibility, easy realization and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种帕博西林关键中间体的制备方法
本专利技术属于化学制药领域，具体涉及一种帕博西林关键中间体4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并(2,3-d)嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备方法。
技术介绍
帕博西林，英文名Palbociclib，是全球首个上市的周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂，主要用于联合来曲唑治疗绝经期女性雌激素受体2阴性的晚期乳腺癌，帕博西林较来曲唑可使乳腺癌无进展生存期延长一倍，疗效获得突破，是乳腺癌患者的新希望。帕博西林由美国辉瑞公司研制开发，2015年2月3日经美国FDA批准上市，2016年11月9日经EMA批准上市，其商品名为Ibrance。迄今为止，除原研公司产品外，全球范围内没有其他帕博西林产品的注册批准信息。该药物的结构如式(I)所示：美国辉瑞公司的专利CN201480009556.5公开了的4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并(2,3-d)嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯的常压制备方法，该方法存在以下缺点：(1)专利所述制备方法在常压下反应温度达到95℃，而丁基乙烯基醚的常压沸点为95℃，反应时容易造成丁基乙烯基醚的挥发，另外反应过程中需要通入氮气除氧，会吹走挥发出的丁基乙烯基醚。从而出现因反应物不足造成的反应不充分，不完全现象。(2)结合辉瑞公司发表的文献(MarkT.M.,Organicprocessresearch&development,20(7):1203-1216(2016))，该反应需要加热反应一整夜，由于反应过程中容易产生杂质，反应时间较长，从而导致制得的产品纯度较低。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种帕博西林关键中间体4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并(2,3-d)嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备方法。通过进行加压闷罐反应，提高了反应温度，缩短了反应时间，控制杂质的生成，提高了产品的纯度，且反应操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。为了达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种帕博西林关键中间体4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并(2,3-d)嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备：以4-{6-[6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并(2,3-d)嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯为原料，与一定当量的丁基乙烯基醚进行加压闷罐反应，添加一定量碱及双(2-二苯基膦基苯基)醚，在催化剂存在下，一定温度下加热搅拌反应一段时间，制得4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并(2,3-d)嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。进一步，所述的碱选自三级胺，优选为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、吗啉中的至少一种。又，所述的一种帕博西林关键中间体的制备，其特征在于，所述的催化剂和配体的组合物选自二(氰基苯)二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、醋酸钯和双(2-二苯基膦基苯基)醚组合物中的至少一种。所述的催化剂用量(占反应物重量的百分比)为0.01％-20％。优选地，所述的反应温度范围为100-200℃，优选为130-160℃。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：(1)本专利技术采用闷罐加压反应，提高了丁基乙烯基醚的沸点，反应过程中不会产生丁基乙烯基的挥发，使丁基乙烯基能够充分参与反应，进而提高反应收率。(2)本专利技术反应时间仅仅需要2-3小时，与现有水平需要反应一整夜比较，缩短了反应时间，控制了反应过程中杂质的生成，提高了产品的纯度和质量。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围不受以下实施例的限制。实施例1在除氧的高压釜中添加4-{6-[6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并(2,3-d)嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10g，0.017mol)、丁基乙烯基醚(5.1g，0.051mol，3.0当量)、二异丙基乙胺(5.3g，0.041mol，2.4当量)、及双(2-二苯基膦基苯基)醚(0.45g，0.00082mol，0.048当量)，在乙酸钯(0.010g，0.000043mol，0.003当量)存在下，在30分钟内，温度升至150℃，高压加热搅拌反应一段时间3小时，降温卸压，制得4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并(2,3-d)嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。HPLC纯度为99.9％。实施例2在除氧的高压釜中添加4-{6-[6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并(2,3-d)嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10g，0.017mol)、丁基乙烯基醚(5.1g，0.051mol，3.0当量)、三乙胺(4.1g，0.041mol，2.4当量)、及双(2-二苯基膦基苯基)醚(0.45g，0.00082mol，0.048当量)，在乙酸钯(0.010g，0.000043mol，0.003当量)存在下，在30分钟内，温度升至150℃，高压加热搅拌反应一段时间3小时，降温卸压，制得4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并(2,3-d)嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。HPLC纯度为99.7％。实施例3在除氧的高压釜中添加4-{6-[6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并(2,3-d)嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10g，0.017mol)、丁基乙烯基醚(5.1g，0.051mol，3.0当量)、吗啉(3.6g，0.041mol，2.4当量)、及双(2-二苯基膦基苯基)醚(0.45g，0.00082mol，0.048当量)，在乙酸钯(0.010g，0.000043mol，0.003当量)存在下，在30分钟内，温度升至150℃，高压加热搅拌反应一段时间3小时，降温卸压，制得4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并(2,3-d)嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。HPLC纯度为99.6％。实施例4在除氧的高压釜中添加4-{6-[6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并(2,3-d)嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10g，0.017mol)、丁基乙烯基醚(5.1g，0.051mol，3.0当量)、二异丙基乙胺(5.3g，0.041mol，2.4当量)、及[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1g，0.0014mol，0.08当量)存在下，在30分钟内，温度升至150℃，高压加热搅拌反应一段时间3小本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种帕博西林关键中间体4‑{6‑[6‑(1‑丁氧基‑乙烯基)‑8‑环戊基‑5‑甲基‑7‑氧代‑7,8‑二氢吡啶并(2,3‑d)嘧啶‑2‑基氨基]‑吡啶‑3‑基}哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯的制备，其特征在于，4‑{6‑[6‑溴‑8‑环戊基‑5‑甲基‑7‑氧代‑7,8‑二氢‑吡啶并(2,3‑d)嘧啶‑2‑基氨基]‑吡啶‑3‑基}‑哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯与一定当量的丁基乙烯基醚进行加压闷罐反应，加入碱、配体及催化剂，反应制得4‑{6‑[6‑(1‑丁氧基‑乙烯基)‑8‑环戊基‑5‑甲基‑7‑氧代‑7,8‑二氢吡啶并(2,3‑d)嘧啶‑2‑基氨基]‑吡啶‑3‑基}哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯。

【技术特征摘要】
1.一种帕博西林关键中间体4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并(2,3-d)嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备，其特征在于，4-{6-[6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并(2,3-d)嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯与一定当量的丁基乙烯基醚进行加压闷罐反应，加入碱、配体及催化剂，反应制得4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并(2,3-d)嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。2.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：张席妮，熊志刚，朱日辉，陆乾，
申请(专利权)人：宁波爱诺医药科技有限公司，南京大学深圳研究院，
类型：发明
国别省市：浙江,33