一种3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑氨基‑2,6‑哌啶二酮盐酸盐的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将L‑谷氨酰胺在碱性介质中上保护得到N‑叔丁氧甲酰基‑L‑谷氨酰胺；(2)使步骤(1)获得的N‑叔丁氧甲酰基‑L‑谷氨酰胺在无水条件下，在4‑二甲氨基吡啶催化下与N,N‑羰基二咪唑关环得到N‑叔丁氧甲酰基‑3‑氨基‑2,6‑哌啶二酮；(3)使步骤(2)获得的N‑叔丁氧甲酰基‑3‑氨基‑2,6‑哌啶二酮在酸性介质中脱保护，并成盐酸盐，得到3‑氨基‑2,6‑哌啶二酮盐酸盐。经过上保护，光环，脱保护及成盐三步得到目标产物3‑氨基‑2,6‑哌啶二酮盐酸盐，所得到产品纯度高且质量稳定。本发明专利技术所采用的方法，合成过程只要三步，而且路线简单，反应条件温和，不需要高压加氢条件，成本低廉，易于实现工业化。

Preparation of 3-Amino-2,6-Piperidinedione Hydrochloride

The invention discloses a preparation method of 3 amino 2,6 piperidine diketone hydrochloride, which comprises the following steps: (1) protecting L glutamine in alkaline medium to obtain N tert-butoxyformyl L glutamine; (2) making step (1) obtaining N tert-butoxyformyl L glutamine under anhydrous condition, catalyzed by 4 dimethylaminopyridine, and N, N carbonyl diketyl diketide. N-tert-butoxyformyl-2,6-piperidinedione was obtained by closing the ring of imidazole; (3) N-tert-butoxyformyl-3,6-piperidinedione obtained by step (2) was deprotected in acidic medium and converted into hydrochloric acid to obtain 3-amino-2,6-piperidinedione hydrochloride. After three steps of protection, halo, deprotection and salt formation, the target product 3 amino 2,6 piperidinedione hydrochloride was obtained with high purity and stable quality. The method of the invention has three steps in the synthesis process, simple route, mild reaction conditions, no need of high pressure hydrogenation conditions, low cost and easy industrialization.

【技术实现步骤摘要】
一种3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐的制备方法
本专利技术涉及制药
，涉及一种3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐的制备方法。
技术介绍
3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐是合成来那度胺和泊马度胺的关键中间体。来那度胺(Lenalidomide/Revlimid)在2008年FDA批准Revlimid用于治疗骨髓增生异常综合征。美国食品药品管理局(FDA)批准了美国细胞基因公司的来那度(Lenalidomide/Revlimid)。Revlimid为口服制剂,Revlimid(Lenalidomide)是由Celgene公司研发的用于治疗致死性血液疾病以及癌症的药物。该品是用于治疗孕吐曾引起数以千计的婴儿出生缺陷沙利度胺(Thalidomide)的加强版，具有抗癌潜力。与沙利度胺相比，其不良反应更少，研究证明其不会引起婴儿出生缺陷。泊马度胺(Pomalidomide)是沙利度胺类似物，具有抗肿瘤活性，能够抑制造血肿瘤细胞增生并诱导细胞凋亡。另外，泊马度胺能抑制耐来那度胺的多发性骨髓瘤细胞株增生，能与地塞米松协同诱导肿瘤细胞凋亡；增强T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫反应，同时抑制单核细胞产生促炎性细胞因子。泊马度胺是由美国赛尔基因(Celgene)公司研发，2013年2月获得FDA批准上市，用于治疗其它药物(如来那度胺、硼替佐米)无效的多发性骨髓瘤(MultipleMyeloma)。泊马度胺(Pomalidomide)是继沙利度胺(Thalidomide)、来那度胺(Lenalidomide)后第三个度胺类药物，主要用于对来那度胺、硼替佐米耐药的患者，预计该药在2017年销售额达10亿美元。现有技术中，3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐的合成路线有如下：专利WO2008/7979与WO2011/50962公开了的合成路线使用苯甲氧甲酰基作为氨基的保护基，此保护基在脱保护基反应需要使用高压氢化的方法，但是氢化反应属于特种反应，不利于一般工厂生产，同时氢化反应需要使用10％钯碳作为催化剂，催化剂价格较高，也影响成本的控制。
技术实现思路
本专利技术根据现有技术的不足，提供了一种3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐的制备方法，以价格低廉的L-谷氨酰胺作为起始原料，经过上保护，关环，脱保护及成盐三步得到目标产物3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐，所得到产品纯度高且质量稳定。本专利技术的上述技术问题是通过以下技术方案得以实施的：一种3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将L-谷氨酰胺在碱性介质中上保护得到N-叔丁氧甲酰基-L-谷氨酰胺；(2)使步骤(1)获得的N-叔丁氧甲酰基-L-谷氨酰胺在无水条件下，在4-二甲氨基吡啶催化下与N，N-羰基二咪唑关环得到N-叔丁氧甲酰基-3-氨基-2，6-哌啶二酮；(3)使步骤(2)获得的N-叔丁氧甲酰基-3-氨基-2,6-哌啶二酮在酸性介质中脱保护，并成盐酸盐，得到3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐。本专利技术的合成路线如下：L-谷氨酰胺是一种广泛使用的重要中间体，原料易得且价格十分低廉。L-谷氨酰胺经上保护，关环，脱保护以及成盐三步得到目标产物3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐。条件温和，操作简便，且收率十分满意。作为优选，步骤(1)所述的碱性介质为氢氧化钠水溶液，碳酸钾水溶液或者碳酸氢钠水溶液，优选氢氧化钠水溶液，所述碱与L-谷氨酰胺的摩尔比范围为1-4:1，优选范围为2-3:1。作为优选，步骤(1)中添加有助溶溶剂，所用的助溶溶剂为，1,4-二氧六环、乙醇、甲醇、四氢呋喃中任意一种，优选为1,4-二氧六环，助溶溶剂与水比例为1:0.1-0.4，优选为1:02-0.3。作为优选，步骤(1)上保护的温度范围为10-80℃，优选范围为20-40℃。作为优选，步骤(2)关环的温度的范围为40-70℃，优选范围为60-70℃。作为优选，步骤(2)所述的关环反应的溶剂是四氢呋喃、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环，优选为四氢呋喃。作为优选，步骤(2)在关环反应中，N-叔丁氧甲酰基-L-谷氨酰胺与N，N-羰基二咪唑的摩尔比例为1:1-1.5，优选范围为1:1.2-1.3。作为优选，步骤(2)在关环反应中，N-叔丁氧甲酰基-L-谷氨酰胺与4-二甲氨基吡啶的摩尔比例为1:0.01-0.05，优选范围为1:0.02-0.03。作为优选，步骤(3)脱保护所述的酸性介质为盐酸的有机溶液，以上所述的有机溶液为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃，优选甲醇，溶液浓度为2-4mol/L，优选范围为2.5-3.5mol/L。作为优选，步骤(3)N-叔丁氧甲酰基-3-氨基-2,6-哌啶二酮与盐酸溶液反应，脱保护的温度范围为0-50℃，优选范围为10-30℃。本专利技术具有以下的特点和有益效果：采用上述技术方案，以价格低廉的L-谷氨酰胺作为起始原料，经过上保护，关环，脱保护及成盐三步得到目标产物3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐，所得到产品纯度高且质量稳定；另外，合成过程只要三步，而且路线简单，反应条件温和，而且不需要高压加氢条件，成本低廉，易于实现工业化。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1为本专利技术制备所得的3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐的1H-NMR谱图。具体实施方式下面对本专利技术的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本专利技术，但并不构成对本专利技术的限定。此外，下面所描述的本专利技术各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。实施例1本专利技术提供了一种3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)N-叔丁氧甲酰基-L-谷氨酰胺的合成在20升反应釜中加入1.5千克L-谷氨酰胺和1.5升1，4-二氧六环，搅拌得到白色浑浊液，加入配制的NaOH(1千克)/H2O6升，搅拌得到澄清液，冰浴降温至0℃，滴加2.25千克二碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，移去冰浴，室温反应4小时，出现浑浊，液相色谱法检测反应终点。次日，减压浓缩除去1，4-二氧六环和部分水(约4升)，用6mol/L盐酸调节PH＝1，用乙酸乙酯5升*5次萃取，取有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到2065克淡黄色粘稠物N-叔丁氧甲酰基-L-谷氨酰胺，收率：90.7％，HPLC检测纯度为97.3％。(2)N-叔丁氧甲酰基-3-氨基-2，6-哌啶二酮的合成在20升四口瓶中加入2060克N-叔丁氧甲酰基-L-谷氨酰胺，34克4-二甲氨基吡啶，用11升的无水四氢呋喃搅拌溶解，分批加入1790克N，N-羰基二咪唑，产生大量泡沫，开始升温至回流反应4小时，液相色谱法检测反应终点。反应毕，减压浓缩至干得到黄色固体，用10升*4水洗，抽滤，真空干燥得到1520克白色固体N-叔丁氧甲酰基-3-氨基-2,6-哌啶二酮，收率：79.6％，HPLC检测纯度为99.1％。(3)3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐的合成在20升的四口瓶中加入6L盐酸甲醇溶液(2mol/L)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3‑氨基‑2，6‑哌啶二酮盐酸盐的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将L‑谷氨酰胺在碱性介质中上保护得到N‑叔丁氧甲酰基‑L‑谷氨酰胺；(2)使步骤(1)获得的N‑叔丁氧甲酰基‑L‑谷氨酰胺在无水条件下，在4‑二甲氨基吡啶催化下与N，N‑羰基二咪唑关环得到N‑叔丁氧甲酰基‑3‑氨基‑2，6‑哌啶二酮；(3)使步骤(2)获得的N‑叔丁氧甲酰基‑3‑氨基‑2，6‑哌啶二酮在酸性介质中脱保护，并成盐酸盐，得到3‑氨基‑2，6‑哌啶二酮盐酸盐。

【技术特征摘要】
1.一种3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将L-谷氨酰胺在碱性介质中上保护得到N-叔丁氧甲酰基-L-谷氨酰胺；(2)使步骤(1)获得的N-叔丁氧甲酰基-L-谷氨酰胺在无水条件下，在4-二甲氨基吡啶催化下与N，N-羰基二咪唑关环得到N-叔丁氧甲酰基-3-氨基-2，6-哌啶二酮；(3)使步骤(2)获得的N-叔丁氧甲酰基-3-氨基-2，6-哌啶二酮在酸性介质中脱保护，并成盐酸盐，得到3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐。2.根据权利要求1所述的3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的碱性介质为氢氧化钠水溶液、碳酸钾水溶液和碳酸氢钠水溶液中任意一种或多种，所述碱性介质与L-谷氨酰胺的摩尔比范围为1-4:1。3.根据权利要求1所述的3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中添加有助溶溶剂，该助溶溶剂为1，4-二氧六环、乙醇、甲醇、四氢呋喃中任意一种，助溶溶剂与水比例为1:0.2-0.4。4.根据权利要求1所述的3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，上保护的温度范围为10-80℃。5.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩方津，江柏军，
申请(专利权)人：杭州惠诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33